Hallazgos sobre cómo el gen YWHAZ puede alterar el desarrollo neuronal

Un artículo publicado en la revista Psiquiatría Molecular revela los mecanismos moleculares que explican cómo el gen YWHAZ, relacionado con trastornos psiquiátricos y neurológicos como el autismo y la esquizofrenia, puede alterar el proceso del neurodesarrollo.

El estudio, que utiliza un pez cebra como modelo animal, está liderado por los expertos Noèlia Fernàndez-Castillo y Bru Cormand, miembros de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Sant Joan de Déu Research Institute (IRSJD) y el Centro Biomédico en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), y William HJ Norton, de la Universidad de Leicester (Reino Unido). Entre el resto de colaboradores se encuentran expertos del Instituto de Neurociencias de la UB (UBNeuro), el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO) y el RIKEN Center for Brain Science (CBS, Japón).

Gen YWHAZ y neurodesarrollo

El gen YWHAZ codifica la proteína 14-3-3ζ, miembro de una familia de proteínas altamente conservadas que se expresan en el sistema nervioso central. Este gen, ubicado en el cromosoma 8 en humanos, está relacionado con los procesos de formación, diferenciación y posicionamiento de neuronas durante el neurodesarrollo, principalmente en estudios realizados en modelos murinos.

El punto de partida de este estudio es un estudio de secuenciación masiva, dirigido por el profesor Bru Cormand, sobre las bases genéticas del autismo en el que se identificó una mutación en el gen YWHAZ en dos hermanos afectados. El modelo del nuevo estudio es el pez cebra (Danio rerio), “un buen modelo para estudiar las alteraciones del comportamiento relacionadas con el autismo y otros trastornos psiquiátricos ya que el comportamiento social y la interacción con el grupo son claves en esta especie”, apunta la profesora Noèlia Fernàndez-Castillo , del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB.

«Las larvas de pez cebra son transparentes y pequeñas», continúa, «y nos permiten evaluar la actividad neuronal del cerebro in vivo, lo que no podemos hacer con otros modelos animales. Tenemos una línea transgénica del pez cebra en la que todas las neuronas expresan una marcador que se vuelve fluorescente cuando la neurona se activa. Así es como podemos detectar cuándo se activa cada neurona en el cerebro y podemos comparar lo que les sucede a los animales con deficiencias en el gen YWHAZ y a los de un grupo de control”.

Los modelos animales cuyo gen está desactivado presentan una conectividad rombencéfala alterada durante los estadios larvarios, y una reducción de la actividad neuronal colectiva, tal y como se recoge en el estudio. “Esta sería probablemente la causa de las deficiencias en la neurotransmisión que se observan en los animales adultos y que dan lugar a alteraciones del comportamiento en respuesta a la novedad. De hecho, se han descrito alteraciones de la neurotransmisión en trastornos como el autismo, el TDAH y la esquizofrenia”, apunta el profesor Bru. Cormand, jefe del Grupo de Investigación en Neurogenética de la UB e investigador ICREA Academia 2021.

Además, estudios previos realizados en modelos animales demostraron que la actividad neuronal colectiva espontánea “es fundamental durante el desarrollo, ya que está implicada en los procesos de configuración de las futuras redes neuronales”, apunta la investigadora Ester Antón-Galindo, primera autora del artículo junto con Elisa Dalla Vechia (Universidad de Leicester). “La alteración de la actividad espontánea observada en animales con el gen YWHAZ desactivado desde estadios tempranos (larvas) conduciría a un inadecuado desarrollo de las conexiones y redes neuronales”, añade el investigador.

Encontrar nuevos tratamientos terapéuticos

El equipo también identificó alteraciones clave de los neurotransmisores implicados en el comportamiento, como la dopamina y la serotonina. “Al administrar fármacos que afectan estos sistemas de neurotransmisión, se restablecen alteraciones de comportamiento similares a las de los peces normales. Por lo tanto, este estudio nos permitió comprender los mecanismos a través de los cuales este gen provoca cambios y cómo este gen contribuye al autismo, lo que es un trastorno del neurodesarrollo», apunta la investigadora Noèlia Fernàndez-Castillo.

En concreto, el uso de dos medicamentos que modulan la neurotransmisión, la fluoxetina y el quinpirol, pueden reducir las alteraciones del comportamiento social que presentan los peces mutantes. “Esta es una buena noticia, porque la fluoxetina ya se usa en humanos para tratar otras patologías como la depresión, incluso algunos síntomas de autismo, como las conductas repetitivas”, dice Cormand.

El gen, ubicado en el cromosoma 19 del pez cebra, se expresa en el cerebro durante el desarrollo embrionario (neurogénesis, diferenciación neuronal, etc.). Sin embargo, tiene una expresión restringida a áreas específicas del cerebro en individuos adultos, en particular, las células de Purkinje, un tipo de neurona en el cerebelo que se reducen en número y tamaño en individuos con autismo. “En ratones, observamos que cuando estas células no son completamente funcionales, aparecen rasgos autistas. Por lo tanto, los resultados apuntan en la misma dirección”, señala Bru Cormand.

En el campo de la investigación clínica, el nuevo estudio añade un nuevo gen a los cientos de genes relacionados con el trastorno del espectro autista. “Aunque sabemos que es una patología con una parte genética fuerte, que supera el 80%, necesitamos más estudios para definir el paisaje genético, es decir, todos los genes responsables. Cuando se complete ese paisaje, podremos trabajar en base genética”. herramientas de diagnóstico para completar el diagnóstico clínico», dice Cormand.

Pez cebra: diferencias entre machos y hembras

El estudio identificó diferencias pronunciadas en el comportamiento social que se muestra en las hembras deficientes en el gen YWHAZ en comparación con las hembras de los grupos de control. Sin embargo, al comparar los resultados de hombres con deficiencias similares a los de los hombres en los grupos de control, estas diferencias no fueron tan significativas.

“Aunque los estudios experimentales con el modelo de pez cebra tienden a utilizar ambos sexos mixtos, este estudio muestra la importancia de considerar el sexo del animal. En la experimentación animal, realizar estudios en ambos sexos es determinante: hasta hace relativamente poco tiempo, los estudios —principalmente en ratas y modelos de ratones— no se realizaron en hembras, ni se evaluaron posibles diferencias por sexo”, destaca Fernàndez-Castillo.

“Afortunadamente”, continúa, “hoy en día, las políticas que incluyen la perspectiva de género están influyendo para cambiar estas prácticas y así permitirnos generar un conocimiento más amplio que pueda ser transferido a la práctica clínica en hombres y mujeres de una manera más amplia”.

Técnicas innovadoras para estudiar la genética del autismo

La aplicación de técnicas innovadoras combinadas con técnicas de monitorización in vivo de la actividad neuronal es clave para comprender mejor los mecanismos implicados en el autismo. En este contexto, se ha evaluado la actividad neuronal a través de un microscopio de alta resolución gracias a una colaboración con el Instituto de Ciencias Fotónicas (ICFO).

«Gracias a la técnica CRISPR, la edición de genes es posible y es posible obtener peces con genes deficientes de una manera relativamente rápida y fácil. La nueva técnica de imágenes de cerebro completo nos permite estudiar in vivo la actividad de todas las neuronas en el cerebro de forma individual —lo que no es posible con otras técnicas o modelos animales— y mejorar nuestro conocimiento de los circuitos neuronales durante el desarrollo y su afectación en los trastornos psiquiátricos”, apunta el equipo investigador.

Desde una perspectiva evolutiva, los análisis liderados por el profesor de la UB Jordi Garcia-Fernàndez han confirmado que el gen YWHAZ en el pez cebra es el ortólogo del gen YWHAZ en humanos (es decir, comparten un ancestro común y han divergido a través de un proceso de especiación) . El hecho de que este gen no haya sido duplicado en el genoma de los teleósteos, grupo al que pertenece el pez cebra, ha permitido utilizar la deficiencia de YWHAZ en el pez cebra como modelo para estudiar la función de YWHAZ y su implicación en el neurodesarrollo.