El equipo de investigación descubre un nuevo objetivo para las células CAR T en tumores sólidos

La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos, o CAR T, ha tenido un gran impacto en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre, permitiendo que los pacientes con enfermedad recidivante/refractaria vivan vidas más largas y saludables. Pero en estudios clínicos, la terapia celular no ha tenido tanto éxito en pacientes con tumores sólidos, debido en parte a la falta de objetivos tumorales que no se expresan en tejidos vitales. En un nuevo estudio publicado en Terapéutica molecular del cánceruna revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, los investigadores del Moffitt Cancer Center comparten la identificación de un nuevo objetivo potencial para las células CAR T llamado OR2H1 que, según han demostrado, inhibe el crecimiento en tumores de pulmón y ovario.

La clave de la terapia de células T con CAR es la modificación genética realizada en las células T del paciente. Sus células se recolectan a través de un proceso llamado aféresis y luego se envían a un laboratorio donde las células se modifican para que contengan un gen para el receptor de células T que reconoce un marcador específico en las células cancerosas. Esas células T modificadas, ahora células CAR T, se estimulan para que crezcan y se multipliquen antes de enviarlas de regreso al hospital para que se las infundan nuevamente a los pacientes. El receptor de las células CAR T actúa como un GPS, buscando su marcador específico en la superficie de las células cancerosas. Actualmente hay terapias CAR T aprobadas para tratar pacientes con linfoma, leucemia y mieloma múltiple, pero no hay terapias CAR T aprobadas para tumores sólidos.

Los investigadores de Moffitt están trabajando para identificar marcadores tumorales que puedan hacer que CAR T sea una terapia eficaz para pacientes con tumores sólidos. El objetivo es encontrar un marcador que se exprese en las células tumorales pero no en las células normales, para reducir el potencial de toxicidades no deseadas. El equipo, dirigido por el Dr. José Conejo-García, centró la búsqueda en una familia de proteínas llamadas receptores olfativos que se expresan en la nariz y contribuyen a la percepción del olfato. Durante los experimentos de laboratorio, descubrieron que la proteína OR2H1 se expresa en una variedad de tumores sólidos, que van desde el 4 % de las muestras de cáncer de colon hasta el 69 % de los cánceres de vesícula biliar. Es importante destacar que, de todos los tejidos normales examinados, OR2H1 se encontró solo en los testículos, lo que sugiere que las terapias dirigidas a OR2H1 tendrían efectos mínimos en las células normales.

Luego, los investigadores crearon células CAR T que eran específicas de la proteína OR2H1. Los linfocitos OR2H1 CAR T pudieron eliminar las células cancerosas de pulmón y ovario que expresaban OR2H1, pero no tuvieron ningún efecto sobre las células sanas. Los linfocitos OR2H1 CAR T también tuvieron efectos antitumorales in vivo en ratones inmunodeficientes expuestos a tumores humanos. Se observó inhibición tumoral en modelos de ratones con cáncer de pulmón y de ovario con niveles variables de OR2H1, incluidas las células de cáncer de ovario que eran resistentes a la quimioterapia.

Estos datos combinados sugieren que OR2H1 puede ser un objetivo eficaz para las terapias CAR T en tumores sólidos. Los investigadores esperan que estos estudios iniciales conduzcan al desarrollo de células OR2H1 CAR T para una amplia variedad de pacientes con tumores sólidos.

«Nuestro trabajo demuestra la aplicabilidad de esta terapia a una amplia variedad de pacientes, dada la expresión de OR2H1 en un subconjunto de tumores sólidos en múltiples histologías, que incluyen cánceres de ovario serosos de alto grado, carcinoma de pulmón, colangiocarcinoma, cáncer de próstata y cánceres de ovario de muchas otras histologías. Dirigirse a una molécula que no se expresa en tejidos vitales nos permitiría diseñar más células T para superar la inmunosupresión en los lechos tumorales, si es necesario», dijo Conejo-Garcia, presidente del Departamento de Inmunología de Moffitt.