Una nueva terapia mejora la obesidad y la diabetes tipo 2 en ratones alimentados con una dieta rica en grasas

Una nueva terapia desarrollada en la Universidad de Alabama en Birmingham mejora la obesidad y la diabetes tipo 2 en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. La terapia actúa a través de la liberación sostenida de óxido nítrico, un químico de señalización gaseoso cuya función más importante en el cuerpo es relajar los músculos internos de los vasos sanguíneos.

«Debido a que la biodisponibilidad reducida del óxido nítrico es el sello distintivo del síndrome cardiometabólico, el suministro de óxido nítrico exógeno a un nivel sostenido puede ser una forma eficiente de tratar el síndrome cardiometabólico», dijo Jeonga Kim, Ph.D., líder del estudio de la UAB. «La estrategia de reducir el peso corporal mediante la administración local de óxido nítrico puede ser una forma novedosa, eficiente y segura de prevenir y tratar múltiples enfermedades metabólicas».

Este estudio, publicado en la revista Interfaces y materiales aplicados de ACS, usó un ingenioso gel de nanomatriz autoensamblado capaz de liberar una ráfaga de óxido nítrico en las primeras 24 horas, seguido de una liberación sostenida de óxido nítrico durante cuatro semanas. El gel fue desarrollado por los investigadores de la UAB Ho-Wook Jun, Ph.D., y Brigitta Brott, MD, y está autorizado a través del Instituto Harbert para la Innovación y el Emprendimiento de la UAB por su empresa derivada de la UAB, Endomimetics LLC.

El gel se inyectó por vía subcutánea en ratones de 8 semanas de edad cada dos semanas durante 12 semanas. Los ratones inyectados con gel y los ratones de control recibieron una dieta rica en grasas, conocida por inducir obesidad y resistencia a la insulina.

Al final de las 12 semanas, los ratones con óxido nítrico habían ganado un 17 por ciento menos de peso corporal, en comparación con los controles, y esa diferencia de peso se debió principalmente a la disminución del contenido de grasa, no de masa magra o de agua. Los investigadores observaron una mayor fosforilación de la enzima lipasa sensible a hormonas y una reducción en el tamaño de las células grasas en el tejido adiposo blanco del epidídimo, o eWAT. El aumento de la lipólisis puede explicar la reducción del peso corporal, dice Kim.

Los ratones con óxido nítrico también mostraron una mejor tolerancia a la glucosa y disminuciones en los niveles de leptina e insulina sérica en ayunas.

Kim y sus colegas encontraron cambios amplios en las medidas de inflamación y metabolismo en los ratones con óxido nítrico, en comparación con los controles. La expresión de cuatro genes inflamatorios, incluido un marcador para macrófagos, se redujo en eWAT.

El gel de óxido nítrico también pareció estimular el oscurecimiento del tejido adiposo, a través del aumento de la expresión génica de la proteína 1 desacoplada en el tejido adiposo marrón y el tejido adiposo beige. Se sabe que el óxido nítrico aumenta la biogénesis mitocondrial, un mecanismo para la conversión de adipocitos blancos en adipocitos beige. El tejido adiposo pardo, o grasa parda, produce calor para mantener la temperatura corporal en condiciones de frío. Las células grasas en el tejido adiposo marrón y en el tejido adiposo inguinal de los ratones con óxido nítrico también eran más pequeñas que las células de los controles.

El gel de óxido nítrico también protegió contra la enfermedad del hígado graso no alcohólico, como se ve en un peso más bajo del hígado, triglicéridos reducidos en el hígado y triglicéridos y colesterol reducidos en el suero sanguíneo. El gel de óxido nítrico también mejoró la sensibilidad a la insulina, medida por el aumento de la expresión de cinco moléculas de señalización de insulina en el músculo esquelético, el hígado o eWAT.

Los ratones que recibieron el gel de óxido nítrico también mejoraron el flujo sanguíneo cerebral y mostraron una capacidad de aprendizaje espacial significativamente mejorada, según lo medido por la prueba del laberinto acuático de Morris. Se desconoce si esos cambios fueron un efecto directo del óxido nítrico o fueron mediados a través de los efectos neuroprotectores del adipocito beiging.

Los coautores con Kim, Jun y Brott en el estudio, «La administración subcutánea de gel de nanomatriz liberadora de óxido nítrico mejora la obesidad y la resistencia a la insulina en ratones obesos inducidos por una dieta rica en grasas», son Guang Ren y Sushant Bhatnagar, Departamento de Medicina de la UAB, División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo; Patrick Tae Joon Hwang y Reid Millican, Endomimetics, LLC, Birmingham, Alabama; Juhee Shin, Departamento de Ingeniería Biomédica de la UAB; Brigitta C. Brott y Martin E. Young, Departamento de Medicina de la UAB, División de Enfermedades Cardiovasculares; y Thomas van Groen y Craig M. Powell, Departamento de Neurobiología de la UAB.