Centrándose en un nuevo tratamiento para el autismo y la epilepsia

Los niños con síndrome de Dravet, una forma grave de epilepsia que comienza en la infancia, experimentan convulsiones, generalmente durante toda su vida. Tienen alto riesgo de muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) y también pueden desarrollar discapacidad intelectual y autismo. Los tratamientos disponibles normalmente no logran mejorar estos síntomas.

Ahora, un grupo de científicos de Gladstone Institutes dirigido por Lennart Mucke, MD, informa nuevos hallazgos en la revista. Ciencia Medicina Traslacional que podría guiar el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas para el síndrome de Dravet y condiciones relacionadas.

Los investigadores habían descubierto previamente, en un modelo de ratón del síndrome de Dravet, que la eliminación genética de la proteína tau de todo el cuerpo durante el desarrollo embrionario reduce la epilepsia, SUDEP y comportamientos similares al autismo. En el nuevo estudio, identifican el tipo de célula clave en el cerebro en el que se deben reducir los niveles de tau para evitar estos problemas. También muestran que la reducción de tau sigue siendo eficaz en ratones cuando la intervención se retrasa hasta después del nacimiento.

«Nuestros hallazgos brindan nuevos conocimientos sobre los mecanismos celulares mediante los cuales la reducción de tau previene la sobreexcitación anormal en el cerebro», dice Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas. «También son alentadores desde una perspectiva terapéutica, ya que en humanos, iniciar el tratamiento después del nacimiento es aún más factible que tratar embriones en el útero».

Tau es una diana terapéutica prometedora no solo para el síndrome de Dravet, sino también para una variedad de otras afecciones, incluidos diferentes tipos de epilepsia y algunas formas de autismo, así como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.

Identificar las células cerebrales cruciales

Un cerebro que funcione bien depende del equilibrio correcto entre la actividad de las neuronas excitatorias e inhibidoras: las primeras estimulan la actividad de otras neuronas, mientras que las segundas la suprimen. El síndrome de Dravet provoca un desequilibrio entre estos tipos de células, lo que da como resultado una actividad anormalmente alta y sincronizada en las redes cerebrales que puede manifestarse como convulsiones y otros síntomas.

Mucke y sus colegas demostraron recientemente que la eliminación de tau de todo el cerebro cambia las actividades de las neuronas excitatorias e inhibidoras, aunque de diferentes maneras. El estudio actual tuvo como objetivo determinar si es más importante reducir tau en las neuronas excitatorias o inhibitorias.

Para ello, los científicos utilizaron herramientas genéticas para eliminar tau de forma selectiva de uno u otro tipo de células en el modelo de ratón de Dravet. Descubrieron que la eliminación de tau de las neuronas excitatorias reducía las manifestaciones de la enfermedad, mientras que la eliminación de tau de las neuronas inhibitorias no lo hacía.

«Esto significa que la producción de tau en las neuronas excitatorias prepara el escenario para que ocurran todas estas anomalías, incluidos los comportamientos autistas, la epilepsia y la muerte súbita e inesperada», dice Mucke, quien también es profesor distinguido de neurociencia Joseph B. Martin y profesor de neurología en UC San Francisco.

Inicio del tratamiento después del nacimiento

Si bien los enfoques genéticos que usaron los científicos para eliminar tau de tipos de células específicos son efectivos y precisos, aún no son fáciles de usar como intervención terapéutica en humanos. Entonces, el equipo recurrió a una opción más práctica: la reducción global de tau en el cerebro con fragmentos de ADN conocidos como oligonucleótidos antisentido o ASO. Los científicos administraron un ASO anti-tau en el cerebro de ratones 10 días después del nacimiento y descubrieron que la mayoría de los síntomas del síndrome de Dravet desaparecieron 4 meses después.

«Observamos una fuerte reducción de SUDEP, actividad convulsiva y comportamientos repetitivos», dice Eric Shao, Ph.D., científico del laboratorio de Mucke y primer autor del estudio.

Además, el tratamiento con ASO no tuvo efectos secundarios evidentes.

«Estamos entusiasmados con estos hallazgos, especialmente porque otro ASO anti-tau ya se ha sometido a un ensayo clínico de Fase I en personas con enfermedad de Alzheimer», dice Mucke. «Podría ser útil considerar esta estrategia también para el síndrome de Dravet y afecciones relacionadas. Sin embargo, será clave definir el momento óptimo para el inicio del tratamiento, ya que la ventana de oportunidad podría ser bastante estrecha».

Aunque la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia y el autismo tienen diversas causas, todas parecen estar asociadas con proporciones anormalmente altas entre las actividades neuronales excitatorias e inhibitorias, y esta anomalía podría solucionarse potencialmente con terapias para reducir la tau.

Aún así, un tratamiento basado en ASO anti-tau implicaría punciones lumbares repetidas, un procedimiento que la mayoría de las personas preferiría evitar. Por lo tanto, Mucke se ha asociado con Takeda Pharmaceuticals para desarrollar pequeñas moléculas que podrían reducir los niveles de tau en el cerebro cuando se administran en forma de píldora.