Un nuevo aerosol nasal antiviral a base de proteínas desarrollado por investigadores de la Universidad Northwestern, la Universidad de Washington y la Universidad de Washington en St. Louis avanza hacia los ensayos clínicos en humanos de Fase I para tratar el COVID-19.
Diseñadas computacionalmente y refinadas en el laboratorio, las nuevas terapias de proteínas frustraron la infección al interferir con la capacidad del virus para ingresar a las células. La proteína superior neutralizó el virus con una potencia similar o mayor que los tratamientos con anticuerpos con estado de Autorización de uso de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). En particular, la proteína superior también neutralizó todas las variantes de SARS-CoV-2 probadas, algo que muchos anticuerpos clínicos no han logrado.
Cuando los investigadores administraron el tratamiento a los ratones en forma de aerosol nasal, descubrieron que lo mejor de estas proteínas antivirales reducía los síntomas de infección, o incluso prevenía la infección por completo.
Los hallazgos fueron publicados ayer (12 de abril) en la revista Ciencia Medicina Traslacional.
Este trabajo fue dirigido por Michael Jewett de Northwestern; David Baker y David Veesler de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington; y Michael S. Diamond en WashU.
Para comenzar, el equipo primero utilizó supercomputadoras para diseñar proteínas que pudieran adherirse a sitios vulnerables en la superficie del nuevo coronavirus, apuntando a la proteína de punta. Este trabajo se informó originalmente en 2020 en la revista Ciencia.
En el nuevo trabajo, el equipo rediseñó las proteínas, llamadas miniaglutinantes, para hacerlas aún más potentes. En lugar de apuntar a un solo sitio de la maquinaria infecciosa del virus, los miniaglutinantes se unen simultáneamente a tres sitios, lo que hace que sea menos probable que el fármaco se desprenda.
«La proteína espiga del SARS-CoV-2 tiene tres dominios de unión, y las terapias con anticuerpos comunes pueden bloquear solo uno», dijo Jewett. «Nuestros miniaglutinantes se asientan sobre la proteína en punta como un trípode y bloquean los tres. La interacción entre la proteína en punta y nuestro antiviral se encuentra entre las interacciones más estrechas conocidas en biología. Cuando colocamos la proteína en punta y nuestro antiviral terapéutico en un tubo de ensayo juntos durante una semana, se mantuvieron conectados y nunca se separaron».
Jewett es profesor de ingeniería química y biológica en la Escuela de Ingeniería McCormick de Northwestern y director del Centro de Biología Sintética de Northwestern. Andrew C. Hunt, investigador graduado en el laboratorio de Jewett, es el coautor del artículo.
A medida que el virus SARS-CoV-2 ha mutado para crear nuevas variantes, algunos tratamientos se han vuelto menos efectivos para combatir el virus en constante evolución. Apenas el mes pasado, la FDA detuvo varios tratamientos con anticuerpos monoclonales, por ejemplo, debido a su falla contra la subvariante omicron BA.2.
A diferencia de estos tratamientos con anticuerpos, que no lograron neutralizar omicron, los nuevos miniaglutinantes mantuvieron su potencia contra la variante omicron en cuestión. Al bloquear la proteína de pico del virus, el nuevo antiviral evita que se una al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) humana, que es el punto de entrada para infectar el cuerpo. Debido a que el nuevo coronavirus y sus variantes mutantes no pueden infectar el cuerpo sin unirse al receptor ACE2, el antiviral también debería funcionar contra futuras variantes.
«Para ingresar al cuerpo, la proteína espiga y el receptor ACE2 participan en un apretón de manos», dijo Jewett. “Nuestro antiviral bloquea este apretón de manos y, como beneficio adicional, tiene resistencia al escape viral”.
Además de perder efectividad, las terapias de anticuerpos actuales también presentan varios problemas: son difíciles de desarrollar, costosas y requieren que las administre un profesional de la salud. También requieren cadenas de suministro complicadas y refrigeración extrema, que a menudo no está disponible en entornos de bajos recursos.
El nuevo antiviral resuelve todos estos problemas. A diferencia de los anticuerpos monoclonales, que se fabrican mediante la clonación y el cultivo de células vivas de mamíferos, el nuevo tratamiento antiviral se produce a gran escala en microorganismos como E. coli, lo que hace que su fabricación sea más rentable. La nueva terapia no solo es estable a altas temperaturas, lo que podría optimizar aún más la fabricación y reducir el costo de los productos para el desarrollo clínico, sino que también promete ser autoadministrada como un aerosol nasal de una sola vez, evitando la necesidad de profesionales médicos.
Los investigadores imaginan que podría estar disponible en la farmacia y usarse como medida preventiva para tratar infecciones.
Este estudio, «Las proteínas diseñadas multivalentes neutralizan las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 y confieren protección contra la infección en ratones», fue apoyado por The Audacious Project en el Instituto para el Diseño de Proteínas; Fundación Bill y Melinda Gates (OPP1156262, INV-004949); Fondo de Bienvenida de Burroughs; Programa de Profesores-Académicos Camille Dreyfus; Fundación David y Lucile Packard; Fundación Helen Hay Whitney; Proyecto de Filantropía Abierta; Premio Pew Biomedical Scholars; Futuros de Schmidt; Fondo de Investigadores Traslacionales de Wu Tsai; el Instituto Médico Howard Hughes, incluida una beca de la Fundación de Investigación del Cáncer Damon Runyon; Departamento de Defensa (NDSEG-36373, W81XWH-21-1-0006, W81XWH-21-1-0007, W81XWH-20-1-0270-2019, AI145296 y AI143265); Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (HR0011835403 contrato FA8750-17-C-0219); Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa (HDTRA1-15-10052, HDTRA1-20-10004); Comisión Europea (MSCA CC-LEGO 792305); Institutos Nacionales de Salud (1P01GM081619, R01GM097372, R01GM083867, T32GM007270, S10OD032290); Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (DP1AI158186, HHSN272201700059C, R37 AI1059371, R01 AI145486); Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (R01DK117914, R01DK130386, U01DK127553, F31DK130550); Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (R01GM120553); Consorcio de Biología de Células Progenitoras del NHLBI (U01HL099997, UO1HL099993); Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (UG3TR002158); Red de Investigación Antiviral del Mundo Unido; Subvenciones rápidas; Beca de formación T90; y con fondos federales del Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHSN272201700059C).
