Las terapias de COVID-19 son mejores en combinación que solas

Hay un arsenal cada vez mayor de medicamentos para COVID-19. Investigadores de Charité-Universitätsmedizin Berlin, Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) y Freie Universität (FU) Berlin han estudiado los mecanismos de acción de los fármacos antivirales y antiinflamatorios. Sus hallazgos, que han sido publicados en Terapia Molecular, muestran que los efectos del tratamiento fueron mejores con la terapia combinada que incluía ambos tipos de fármacos. Este régimen de tratamiento también tuvo el beneficio adicional de aumentar la ventana de tiempo disponible para la terapia con anticuerpos.

Las infecciones por SARS-CoV-2 continúan provocando hospitalizaciones. Según estimaciones del Instituto Robert Koch, la tasa actual de hospitalización por COVID-19 es de aproximadamente seis a siete por cada 100 000 habitantes. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 ahora tienen acceso a una variedad de medicamentos que pueden reducir la gravedad de la enfermedad o, en los casos más graves, reducir el riesgo de muerte. Algunos de estos medicamentos se dirigen al virus mismo; otros combaten la inflamación asociada con la infección.

Los tratamientos de primera línea incluyen anticuerpos monoclonales y dexametasona, un fármaco con fuertes propiedades antiinflamatorias. Los tratamientos con anticuerpos neutralizan el virus al adherirse a la superficie de su proteína espiga, evitando que ingrese a las células humanas. Este tipo de tratamiento se utiliza dentro de los siete días posteriores al inicio de los síntomas. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 que requieren oxigenoterapia generalmente reciben dexametasona, un glucocorticoide, que se ha utilizado durante aproximadamente 60 años para tratar afecciones inflamatorias causadas por una respuesta inmunitaria hiperactiva. También en COVID-19, se ha demostrado que el medicamento amortigua de manera confiable la respuesta inflamatoria del cuerpo. Sin embargo, dado que el medicamento está asociado con varios efectos secundarios, incluido un mayor riesgo de infecciones fúngicas, solo debe usarse de manera específica y dirigida.

Investigadores de Charité, el Instituto de Biología de Sistemas Médicos de Berlín (BIMSB) del MDC y FU Berlín ahora han estudiado los mecanismos de acción de ambos tipos de tratamiento. «Descubrimos evidencia que sugiere que la terapia combinada de anticuerpos y dexametasona es más efectiva que cualquiera de estos tratamientos solos», dice el primer autor, el Dr. Emanuel Wyler, investigador del grupo de investigación de Biología del ARN y Regulación Postranscripcional de BIMSB, que está dirigido por el Prof. Dr. Markus Landthaler.

Como no todos los compartimentos pulmonares se pueden estudiar con muestras de tejido pulmonar obtenidas de pacientes, el primer paso del grupo de investigación el año pasado fue buscar un modelo adecuado. Esa tarea recayó en el último autor, el Dr. Jakob Trimpert, veterinario y líder del grupo de investigación en el Instituto de Virología de FU Berlín, quien posteriormente desarrolló modelos de hámster COVID-19. Como animales que contraen las mismas variantes del virus que los humanos y desarrollan síntomas similares de la enfermedad, los hámsters han demostrado ser el modelo no transgénico más importante para el estudio de la COVID-19. Sin embargo, los síntomas y la progresión varían entre las diferentes especies de hámster. Si bien los síntomas suelen ser moderados en los hámsteres sirios, por ejemplo, los hámsters de Roborovski desarrollarán una enfermedad grave que recuerda a la que se observa en los pacientes con COVID-19 que requieren cuidados intensivos.

«En el estudio actual, probamos los efectos de terapias antivirales y antiinflamatorias únicas y combinadas para COVID-19, lo que significa que usamos los modelos existentes con anticuerpos monoclonales, dexametasona o una combinación de ambos», explica el Dr. Trimpert. Luego, los patólogos veterinarios de FU Berlin examinaron el tejido pulmonar infectado bajo un microscopio para establecer la extensión del daño al tejido pulmonar. El Dr. Trimpert y su equipo también determinaron las cantidades de virus infecciosos y ARN viral presentes en los tejidos en varios momentos. Esto permitió a los investigadores verificar si la actividad viral podría cambiar y cómo podría cambiar durante el curso del tratamiento. «Gracias a un análisis detallado de varios parámetros de la COVID-19, que solo es posible en un modelo animal, pudimos mejorar nuestra comprensión de los mecanismos básicos de acción de dos importantes medicamentos para la COVID-19. Además, encontramos pruebas claras de los beneficios potenciales asociados con una terapia combinada de anticuerpos monoclonales y dexametasona», dice el Dr. Trimpert.

Usando análisis de una sola célula, los investigadores demostraron los efectos de los medicamentos en la interacción compleja de varias vías de señalización celular y la cantidad de células inmunitarias presentes. Las células individuales obtenidas de una muestra en particular se cargaron en un chip, donde primero se codificaron con un código de barras y luego se encapsularon en gotas diminutas de fluido acuoso. Una vez preparadas, las células individuales se sometieron a secuenciación de ARN, un proceso utilizado para establecer la secuencia de componentes genéticos que acaba de leer una célula. Gracias a los códigos de barras, este ARN se identifica más tarde como procedente de una célula en particular, lo que permite a los investigadores determinar la función celular a nivel de una sola célula con un alto grado de precisión.

«Pudimos observar que los anticuerpos son efectivos para reducir la cantidad de virus presente», explica el Dr. Wyler, y agrega: «Sin embargo, esto no fue de mucha utilidad en nuestro modelo». Esto se debe a que no es el virus el que daña el tejido pulmonar, sino la fuerte respuesta inflamatoria desencadenada por el virus. Las células inmunitarias que luchan contra los patógenos invasores liberan sustancias mensajeras para pedir refuerzos. Cuando estas fuerzas defensivas llegan en gran número, los pulmones pueden obstruirse. «Los vasos sanguíneos obstruidos y las paredes inestables de los vasos pueden provocar posteriormente una insuficiencia pulmonar aguda», explica el Dr. Wyler.

Llegó una sorpresa en forma de la conocida droga dexametasona. «Este antiinflamatorio ejerce un efecto particularmente fuerte en un tipo específico de célula inmunitaria conocida como neutrófilos», dice la coautora del estudio, la Dra. Geraldine Nouailles, líder del grupo de investigación en el Departamento de Enfermedades Infecciosas y Medicina Respiratoria de Charité. Los neutrófilos son un tipo de glóbulo blanco responsable de montar una respuesta rápida a las infecciones virales y bacterianas. «La preparación de corticosteroides suprime el sistema inmunitario y evita que los neutrófilos produzcan sustancias mensajeras que atraerían a otras células inmunitarias», explica el Dr. Nouailles. Y continúa: «Esto hace que el fármaco sea extremadamente eficaz para prevenir una escalada de la respuesta inmunitaria».

Los mejores resultados del tratamiento se lograron cuando los investigadores administraron una combinación de tratamientos antivirales y antiinflamatorios. “Este tipo de terapia combinada no está incluida en las guías clínicas existentes”, enfatiza el Dr. Nouailles. «Además, la guía actual estipula que, en pacientes de alto riesgo, la terapia con anticuerpos solo se puede administrar en los primeros siete días posteriores al inicio de los síntomas. En la práctica clínica, la dexametasona solo se usa una vez que el paciente requiere oxigenoterapia, es decir, en un etapa extremadamente avanzada de la enfermedad. Sin embargo, su uso en combinación abre ventanas de tiempo de tratamiento completamente nuevas». Este nuevo enfoque ahora debe evaluarse en ensayos clínicos antes de que pueda adoptarse en la práctica clínica.