Evitar que los NET en forma de red obstruyan los vasos sanguíneos podría mejorar los resultados del accidente cerebrovascular

Prevenir la formación de una sustancia pegajosa similar a una telaraña que se puede formar en los vasos sanguíneos después de un accidente cerebrovascular podría proteger el cerebro y conducir a mejores resultados para los pacientes, sugieren estudios en ratones. La investigación fue reportada en el Revista de investigación clínica y dirigido por científicos de la Universidad de Utah Health.

El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de discapacidad en los Estados Unidos. La forma más común, el accidente cerebrovascular isquémico, ocurre cuando un coágulo que bloquea un vaso impide el flujo de sangre al cerebro. El tratamiento rápido para romper o eliminar el coágulo puede restaurar el flujo sanguíneo y limitar el daño al cerebro.

Pero según el nuevo estudio, la sangre que regresa transporta células con el potencial de causar más daño. El daño cerebral puede empeorar incluso después de que se haya eliminado un coágulo cuando las células inmunitarias en la sangre liberan redes pegajosas, conocidas como trampas extracelulares de neutrófilos (NET), que obstruyen aún más los vasos.

«Esos NET pueden atascar los barcos [in the brain] al atrapar otras células y reducir la cantidad de flujo sanguíneo, lo que causa más daño cerebral», dice el autor principal del estudio, Robert Campbell, Ph.D., profesor asistente de investigación de medicina interna. «Los marcadores de NET se correlacionaron con peores resultados de accidente cerebrovascular en pacientes que vimos aquí en la Universidad de Utah».

Campbell y sus colegas descubrieron que podían prevenir estos efectos en un modelo de accidente cerebrovascular en ratones al tratar a los animales con un compuesto bloqueador de NET.

«Necesitamos desesperadamente nuevos tratamientos para el accidente cerebrovascular isquémico», dice Jennifer Majersik, MD, profesora de neurología y especialista en accidentes cerebrovasculares en U of U Health y coautora del estudio. «A lo sumo, solo el 30 por ciento de los pacientes son elegibles para las terapias estándar actualmente disponibles para abrir un vaso sanguíneo bloqueado». Agregó que dar una nueva mirada a las causas, y puede prevenir, la lesión cerebral en pacientes con accidente cerebrovascular es un paso importante hacia mejores terapias.

Una defensa útil también causa daño

Los NET son parte de la defensa del sistema inmunitario contra los patógenos. Los glóbulos blancos llamados neutrófilos pueden liberar redes, formadas por largas cadenas de ADN y fragmentos de proteínas tóxicas, para atrapar virus y bacterias, pero también pueden dañar los propios tejidos del cuerpo. Se ha ido acumulando evidencia de que los NET ayudan a impulsar el desarrollo de coágulos sanguíneos peligrosos en una variedad de afecciones como la sepsis, una afección inflamatoria potencialmente mortal y la COVID-19. Campbell y sus colegas se preguntaron si ellos también podrían estar involucrados en un accidente cerebrovascular.

El equipo primero buscó signos de NET en el cerebro de pacientes con accidente cerebrovascular. Examinaron muestras de tejido post mortem que se habían conservado en el NeuroBioBank de los Institutos Nacionales de Salud y encontraron neutrófilos, un tipo de célula inmunitaria, que acecha en las regiones afectadas por un accidente cerebrovascular. Algunas de las células parecían haber estado produciendo activamente NET en el momento de la muerte del paciente. Dentro de los vasos sanguíneos, los NET sirvieron como trampas, donde las células que pasaban se estancaron y se acumularon en un nuevo bloqueo.

«Pueden atrapar muchas otras células y potencialmente reducir la cantidad de flujo sanguíneo que ingresa al tejido y la cantidad de oxigenación que ingresa al cerebro», dice Campbell. «Son muy pequeños y frágiles, pero pueden causar bastante daño».

Cuando el equipo de investigación analizó muestras de sangre de pacientes tratados por accidente cerebrovascular isquémico en U of U Health, encontraron más evidencia de que los NET podrían tener consecuencias negativas para los pacientes con accidente cerebrovascular. Las proteínas en la sangre indicaron que la producción de NET era alta en comparación con la sangre de individuos sanos. Además, las deficiencias funcionales causadas por los accidentes cerebrovasculares de los pacientes fueron más graves en las personas cuyos análisis de sangre en el momento del ingreso hospitalario indicaron la mayor producción de NET.

Estas observaciones llevaron a Campbell y al investigador postdoctoral Frederik Denorme, Ph.D., autor principal del estudio, a regresar al laboratorio para averiguar cómo se formaron los NET después de un accidente cerebrovascular. Para simular un accidente cerebrovascular en ratones, bloquearon temporalmente un vaso sanguíneo que irriga el cerebro y luego permitieron que se reanudara el flujo sanguíneo. En las 24 horas posteriores al procedimiento, se detectaron niveles elevados de NET tanto en el cerebro como en la sangre. La producción mejorada de NET por parte de los neutrófilos parecía estar desencadenada por otro tipo de glóbulos, las plaquetas.

«Realmente creemos que el momento en que el flujo de sangre se restablece inicialmente en el cerebro es cuando se activan las plaquetas y esas plaquetas activan los neutrófilos», explica Campbell. El resultado son TNE que obstruyen los vasos sanguíneos, flujo sanguíneo obstruido y daño cerebral más allá del causado por el coágulo original.

El bloqueo de NET protege el cerebro

Si bien el papel de los NET en el accidente cerebrovascular es preocupante, también sugiere una oportunidad para intervenir. Campbell y sus colegas experimentaron con ratones nNIF, un péptido bloqueador de NET descubierto por el neonatólogo de U of U Health Christian Con Yost, MD. Descubrieron que si prevenían la formación de NET mediante la administración de nNIF poco después de un accidente cerebrovascular simulado, podían proteger el cerebro. Los ratones que recibieron este tratamiento experimentaron menos daño cerebral debido a un accidente cerebrovascular que los animales que no recibieron nNIF, exhibiendo una mejor función neurológica y motora semanas después del evento.

De manera alentadora, el tratamiento mejoró los resultados no solo en ratones jóvenes y sanos, sino también en ratones viejos y ratones con diabetes. Esto es importante porque la diabetes y otras afecciones que se vuelven más comunes a medida que envejecemos pueden hacer que la vasculatura del cerebro sea menos saludable y más resistente a los tratamientos.

Cambell dice que el péptido nNIF, que actualmente se está explorando como un tratamiento potencial para la sepsis, también podría ayudar a limitar el daño por accidente cerebrovascular en los pacientes. El péptido no puede detener los NET una vez que se han formado, pero los hallazgos en ratones sugieren que puede haber una ventana de oportunidad durante la cual es posible intervenir y prevenir la formación de redes tóxicas. Se necesita investigación adicional para evaluar más a fondo los efectos de nNIF en modelos animales de accidente cerebrovascular antes de determinar si es apropiado para pruebas clínicas en este contexto.