Un equipo de investigación de la Facultad de Medicina LKS de la Universidad de Hong Kong (HKUMed) ha reutilizado con éxito un fármaco aprobado, ifenprodil, un vasodilatador, para usarlo en combinación con el fármaco de primera línea aprobado por la FDA, sorafenib, para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (HCC). . Este estudio aprovechó su plataforma de detección CombiGEM-CRISPR v2.01 para acelerar la búsqueda entre las muchas combinaciones posibles de fármacos para inhibir los objetivos farmacológicos en el genoma para tratar el CHC. Los hallazgos ahora se publican en Investigación sobre el cáncer.
El cáncer de hígado es el sexto cáncer más común y la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. A pesar de la prometedora respuesta inicial a las terapias dirigidas molecularmente, los tumores a menudo son susceptibles de desarrollar resistencia a los medicamentos. No es una excepción para el sorafenib, el pilar del tratamiento para el CHC, y las opciones de tratamiento disponibles son muy limitadas. La combinación de medicamentos es una estrategia para ampliar las opciones de tratamiento del cáncer a fin de reducir el riesgo de resistencia a los medicamentos y de recaída del tumor que a menudo surge en el tratamiento independiente. La simplicidad y precisión de CRISPR-Cas9, que utiliza ácidos ribonucleicos (ARN) guía para eliminar cualquier gen en el genoma, lo convierten en una excelente herramienta para identificar objetivos para el descubrimiento y desarrollo de fármacos potenciales.
Utilizando la plataforma de detección de CombiGEM-CRISPR v2.0 para generar knockouts de genes multiplexables, este estudio caracterizó rápidamente la supervivencia de las células cancerosas después de los knockouts genéticos duales en un conjunto de células vinculadas con códigos de barras de ADN que especifican los tipos de alteraciones genéticas que portan. En lugar de usar una matriz de detección de drogas convencional que requiere el manejo de numerosos pocillos múltiples independientes, esta plataforma solo requiere una configuración experimental simple, ya que la cantidad de códigos de barras de ADN transportados por una gran población de células cultivadas en el mismo plato de cultivo podría contarse en un gran volumen. a través de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento. A través de la detección de genes y sus combinaciones, a partir de los cuales los éxitos se pueden traducir directamente en combinaciones de medicamentos utilizando medicamentos existentes, se podrían descubrir medicamentos no convencionales y combinaciones de medicamentos y reutilizarlos para tratar el cáncer.
A través de una pantalla CRISPR-Cas9 combinatoria que se enfoca en un conjunto de objetivos farmacológicos cuyas expresiones están reguladas al alza en las células madre del cáncer de HCC, el equipo de investigación de HKUMed identificó dos combinaciones que albergan un objetivo común conocido como NMDAR1 y sus objetivos emparejados son dos quinasas (FLT4 y FGFR3) de los cuales su correspondiente fármaco inhibidor es el sorafenib de primera línea. Específicamente, la ablación genética de las combinaciones de genes identificados inhibe el crecimiento y la capacidad de autorrenovación de las células de CHC. Con base en la base de datos The Cancer Genome Atlas, el equipo de investigación también reveló la importancia clínica de NMDAR1 en HCC, donde los pacientes con HCC con un bajo nivel de expresión de NMDAR1 muestran mejores resultados de supervivencia.
El equipo también reveló el efecto inhibidor mejorado de la combinación de fármacos correspondiente y sus mecanismos moleculares subyacentes. La coadministración de ifenprodil y sorafenib redujo notablemente el crecimiento celular y la troncalidad en múltiples líneas celulares de HCC, organoides derivados de pacientes y modelos de xenoinjertos tumorales. Además, el equipo también mostró que la regulación al alza de la respuesta de la proteína desplegada, la activación de la detención del ciclo celular y la regulación a la baja de los genes asociados con la señalización y la troncalidad de WNT podrían explicar los efectos mejorados de la combinación de fármacos.
Ifenprodil se ha utilizado como vasodilatador en países como Japón y Francia con antecedentes de seguridad conocidos en humanos. En combinación con la primera línea de sorafenib, el equipo de investigación de HKUMed ha demostrado con éxito que este régimen de dos fármacos suprimió profundamente el crecimiento y la capacidad de autorrenovación de las células de CHC.
‘La reutilización exitosa de medicamentos ahorra el costo y el tiempo que de otro modo se necesitaría para desarrollar nuevos agentes terapéuticos con un perfil de eficacia y seguridad incierto. También aumenta la posibilidad de que los hallazgos se trasladen clínicamente del banco a la cama, ya que la combinación de fármacos identificada podría probarse fácilmente en ensayos futuros para tratar el CHC. Nuestro trabajo ha identificado una combinación de fármacos potencialmente útil que se someterá a más pruebas para el tratamiento de pacientes con CHC a partir de fármacos aprobados, lo que posiblemente podría salvar o prolongar la vida de los pacientes”, dijo la Dra. Stephanie Ma, profesora asociada de la Facultad de Ciencias Biomédicas, HKUMed, quien codirigió el estudio.
«La aplicación de la plataforma CombiGEM-CRISPR v2.0 ha ampliado nuestro alcance en la búsqueda de combinaciones efectivas de objetivos procesables y fármacos aprobados/reutilizados para el HCC de una manera rápida y sencilla, y podría extenderse a otros tipos de cáncer y enfermedades», añadió. Dr. Alan Wong Siu-lun, profesor asistente de la Facultad de Ciencias Biomédicas, HKUMed, quien codirigió la investigación.
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Materiales proporcionado por la universidad de hong kong. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
