Cambios genéticos relacionados con la edad en la sangre asociados con un mal pronóstico del cáncer

Los investigadores del Instituto Francis Crick, UCL, Gustave Roussy y Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) han descubierto que la expansión de células sanguíneas mutantes, un fenómeno vinculado al envejecimiento, se puede encontrar en tumores cancerosos, y esto se asocia con peores resultados para los pacientes.

Comprender la interfaz biológica de los cambios genéticos relacionados con la edad y las enfermedades del envejecimiento, como el cáncer y la enfermedad cardiovascular, es importante desarrollar terapias preventivas para una proporción creciente de la población.

La hematopoyesis clonal del potencial indeterminado (ChIP) es una condición en la que las células madre sanguíneas acumulan mutaciones con el tiempo, influenciadas por factores ambientales externos y de envejecimiento. Ya se ha demostrado que ChIP está asociado con el riesgo de trastornos relacionados con la edad, como la enfermedad cardiovascular, pero el impacto de estos cambios genéticos en la evolución del cáncer sólido no se ha investigado a fondo.

La obra, publicado hoy en el New England Journal of Medicinees un estudio detallado del vínculo entre el chip y el cáncer, en más de 400 pacientes con cáncer de pulmón como parte de los estudios de tracerx y paz, y 49,000 pacientes con diferentes tipos de cáncer de MSK.

Pronóstico de chips y cáncer

Un examen inicial de las muestras de sangre permitió al equipo de investigación determinar qué pacientes tenían mutaciones en Chip en la sangre. Cuando se combinaban con los datos clínicos, los científicos observaron que estas mutaciones se asociaron con pacientes que vivían durante un período de tiempo más corto, independientemente de su edad o la etapa en la que se diagnosticó el cáncer.

Luego, los investigadores estudiaron a los pacientes con ChIP con más detalle y determinaron si las mutaciones específicas también estaban presentes en sus tumores pulmonares debido a la infiltración de glóbulos. Se encontró que esto era cierto en el 42% de los pacientes con ChIP y llamaron a este fenómeno tumor de hematopoyesis clonal infiltrante (TI-CH). El equipo descubrió que era Ti-Ch, no solo Chip, el que estaba asociado con el mayor riesgo de recaída del cáncer y la muerte del cáncer.

Este hallazgo fue apoyado por muestras del Estudio de Paz, una investigación postmortem de áreas donde se ha extendido el cáncer, la principal causa de muerte por cáncer. El equipo descubrió que los tumores metastásicos en estos sitios a menudo contenían mutaciones Ti-Ch.

No todas las mutaciones son iguales

Para inspeccionar el vínculo entre TI-CH y los pobres resultados del paciente, los científicos continuaron observando la composición de las células en los tumores pulmonares. Descubrieron que los pacientes con Ti-Ch tenían una expansión de las células mieloides, un tipo de célula inmune. Estas células son una parte importante del microambiente tumoral y, a diferencia de algunas células inmunes que están preparadas para reconocer y combatir el cáncer, se ha demostrado que las células mieloides regulan la inflamación y pueden apoyar la progresión y la propagación del tumor.

Los investigadores también descubrieron que cuando las mutaciones afectaron un gen llamado TET2, que es un importante regulador de la producción de glóbulos sanguíneos, entre miles de individuos, las células sanguíneas mutantes TET2 tenían más probabilidades de infiltrarse en el tumor. Al analizar cientos de células individuales de los tumores de dos pacientes con Ti-CH, confirmaron que las mutaciones TET2 estaban principalmente presentes en las células mieloides pero no en otros tipos de células inmunes.

Luego, el equipo colaboró ​​con expertos en cáncer de sangre y chips en un laboratorio de crick dirigido por Dominique Bonnet, para estudiar el impacto de las mutaciones TET2 experimentalmente. Juntos cultivaron organoides, mini tumores de pulmón, con células mieloides mutantes tet2. Mostraron que las células mieloides mutantes tet2 remodelaban el microambiente tumoral y aceleraron el crecimiento del organoide tumoral.

Mirando más allá del cáncer de pulmón

Finalmente, en colaboración con investigadores en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en los EE. UU., El equipo validó sus hallazgos utilizando un conjunto de datos mucho más grande de más de 49,000 pacientes con diferentes tipos de cáncer. En general, la presencia de Ti-Ch fue un predictor independiente de supervivencia más corta. Pero la presencia de Chip y Ti-Ch varió entre los tipos de cáncer. Los investigadores encontraron que estas mutaciones eran más comunes en los cánceres que se sabe que son más difíciles de tratar como el cáncer de pulmón, el cáncer de cabeza y el cuello y el cáncer de páncreas.

Los próximos pasos para este trabajo serán confirmar que ChIP contribuya directamente a los resultados del cáncer y luego detallar el mecanismo exacto por el cual ChIP está funcionalmente implicado en el desarrollo de cánceres agresivos.

Oriol Pich, científico de investigación de proyectos postdoctorales en el laboratorio de evolución del cáncer e inestabilidad del genoma del Crick, dijo: «Nuestros resultados muestran que las células sanguíneas que transportan mutaciones relacionadas con la edad pueden infiltrarse en tumores e impactar la evolución del cáncer, lo que lleva a peores resultados para los pacientes.

«Esto es importante porque el chip es un fenómeno natural del envejecimiento que es común en pacientes con cáncer».

Charlie Swanton, director clínico adjunto de Crick, clínico jefe de Cancer Research UK e investigador jefe de Tracerx, dijo: «Esta es la primera vez que hemos podido ver a escala, la interacción de dos tipos diferentes de» proliferaciones clonales «, Chip y cáncer relacionados con la edad, que proporciona información sobre cómo podría afectar el riesgo de cáncer.

«A medida que comenzamos a reconstruir la imagen de las mutaciones más importantes que evolucionan durante el proceso de envejecimiento en las células de la médula ósea, y el impacto que tienen en la enfermedad, esperamos poder comenzar a identificar oportunidades para la intervención y tal vez incluso la prevención de algunos cánceres relacionados con la edad».