Organización filogenética de las proteínas YQL/AZL en Streptomyces. (A) La azinomicina B reacciona con hebras opuestas de ADN para formar una ICL, que se desengancha con AlkZ. (B) Estructura de una ICL de mostaza nitrogenada derivada de mecloretamina y desenganchada por E. coli YcaQ. (C) Árbol filogenético de proteínas de Streptomyces similares a YcaQ (YQL, azul) y similares a AlkZ (AZL, rojo/naranja; AZL2, gris) (n = 897). Los clados AZL rojo y naranja distinguen los motivos catalíticos HΦQ y QΦQ. Las proteínas YcaQ de E. coli y AlkZ de S. sahachiroi están marcadas. (D) Logotipos de secuencia para los motivos catalíticos en las proteínas YQL, AZL y AZL2. Los residuos catalíticos están marcados con asteriscos. Los colores corresponden a la química de la cadena lateral. (E) Frecuencia del número de copias por genoma de Streptomyces como porcentaje del total de especies analizadas (n = 436 especies, 897 secuencias). Los valores de significación (P) de ANOVA unidireccional de la varianza del número de copias son 0,0078 (YQL-AZL), 0,0033 (AZL-AZL2) y 0,3305 (YQL-AZL2), el último de los cuales no es significativo. (F) Frecuencia de coincidencia YQL/AZL. La sección sombreada en azul representa especies que contienen ambas subfamilias; la sección sombreada representa especies que contienen YQL o AZL. Crédito: mBio (2022). DOI: 10.1128/mbio.03297-21
Un equipo de investigadores del laboratorio de Eichman y asociados a la Iniciativa de Estudios Evolutivos lideraron un proyecto que se publicó recientemente en mBio. El estudiante de posgrado Noah Bradley y la estudiante de pregrado Katie Wahl (BA21, BCB) fueron los primeros autores del trabajo que estudia los compuestos químicos producidos por las bacterias.
Específicamente, el grupo estaba interesado en un conjunto de productos químicos conocidos como productos naturales. Estas sustancias químicas son producidas por el organismo para un propósito específico, pero a menudo son valiosas porque pueden usarse como antibióticos, agentes contra el cáncer u otras terapias. A medida que evolucionan nuevas cepas de enfermedades resistentes a los medicamentos, la importancia de encontrar nuevas armas contra las enfermedades resistentes es cada vez mayor.
En este estudio, los investigadores se basaron en una técnica conocida como minería del genoma que Bradley describe como una herramienta útil para identificar grupos de genes y productos naturales que producen. Históricamente, la minería del genoma se dirige a un mecanismo específico utilizado para producir un producto natural. Sin embargo, varios mecanismos pueden producir productos naturales similares; por lo tanto, el enfoque del equipo se enfoca en los procesos que brindan a las bacterias resistencia propia hacia un tipo específico de compuesto. Específicamente, estaban interesados en la minería de grupos de genes que producen productos naturales genotóxicos, aquellos que pueden formar un enlace químico con el ADN.
El grupo prestó especial atención a dos enzimas reparadoras del ADN bacteriano conocidas como ADN glicosilasas.
Uno, AlkZ, se encuentra en Streptomyces sahachiroi mientras que el otro, YcaQ, se encuentra en Escherichia coli. Estas enzimas, y las que están estrechamente relacionadas, pueden eliminar el daño del ADN causado por las genotoxinas. Sin embargo, los entornos genómicos y las funciones de AlkZ e YcaQ son muy diferentes.
Las enzimas similares a AlkZ (AZL) tienden a localizarse dentro de grupos de genes biosintéticos y, según Bradley, «las proteínas AZL parecen estar diseñadas para la autorresistencia a productos naturales específicos».
Sin embargo, las enzimas similares a YcaQ (YQL) no se han encontrado en grupos y, según Wahl, «las proteínas YQL podrían ser los cuidadores generales para eliminar una variedad de daños en el ADN».
El par de coprimeros autores está entusiasmado con lo que significan los resultados para avanzar.
«A corto plazo, esperamos que los aproximadamente 70 grupos de genes no caracterizados que identificamos en nuestro estudio puedan examinarse para el descubrimiento específico de productos naturales genotóxicos novedosos o útiles», dijo Bradley.
«A largo plazo, tenemos la esperanza de que nuestro marco de minería del genoma guiado por la auto-resistencia se aplique en la comunidad científica para el descubrimiento específico de productos naturales de beneficio terapéutico. También prevemos el descubrimiento de nuevos mecanismos de reparación del ADN a través de este enfoque. ”, agregó Wahl.
Este proyecto nació de la creatividad debido a que la pandemia de COVID-19 obligó a los investigadores a abandonar el laboratorio. Eichman reflexionó sobre la sólida ética de trabajo y las actitudes positivas de Bradley y Wahl.
«Disfruté viendo a Noah y Katie ejecutar un proyecto que diseñaron específicamente para realizar en casa durante el período de cierre del laboratorio. No solo nos ayudó a todos a mantenernos comprometidos mientras estábamos aislados, sino que este estudio allanó el camino para una vía completamente nueva de investigación para el laboratorio», dijo.
Este trabajo también fue un gran ejemplo de la investigación interdisciplinaria que se lleva a cabo en Vanderbilt.
Según Bradley, «desde el comienzo de la pandemia, este proyecto se convirtió en una fructífera colaboración con el estudiante graduado Jacob Steenwyk del laboratorio de Rokas, donde ayudaron en el análisis de filogenética y minería del genoma».
Bradley continuó, «el Centro de Investigación de Espectrometría de Masas (MSRC) aquí en Vanderbilt también brindó asistencia con experimentos críticos en este proyecto».
Nuevos candidatos a fármacos identificados en bacterias
Noah P. Bradley et al, La extracción de genotoxinas bacterianas guiada por la resistencia define una familia de glicosilasas de ADN, mBio (2022). DOI: 10.1128/mbio.03297-21
Citación: Los investigadores usan un nuevo método para apuntar a sustancias químicas terapéuticas beneficiosas potencialmente no descubiertas (5 de abril de 2022) recuperado el 5 de abril de 2022 de https://phys.org/news/2022-04-method-potentially-undiscovered-beneficial-therapeutic.html
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