El cromosoma X transmitido de madre a hijo puede acelerar el envejecimiento cerebral, sugiere un nuevo estudio en animales.
La investigación destaca una posible diferencia fundamental en cómo envejecen los cerebros de hombres y mujeres. La investigación se realizó en ratones, pero si los hallazgos se trasladan a los humanos, podrían señalar factores específicos del sexo del deterioro cognitivo y, eventualmente, formas de prevenirlos o tratarlos.
«Las mujeres muestran resiliencia en muchas medidas del envejecimiento», afirmó el autor principal del estudio. Dra. Dena Dubalprofesor de neurología y cátedra David A. Coulter sobre envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas en la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Por ejemplo, ellos tienden a vivir más que los hombres y tienen tasas más bajas de varias formas de demencia. Una excepción es enfermedad de alzheimerque afecta a las mujeres en mayor proporción, pero aun así, algunos estudios sugieren que Las mujeres sobreviven más tiempo con Alzheimer que los machos.
Dubal y sus colegas se preguntaron si los cromosomas sexuales, X e Y, podrían ayudar a explicar estas diferencias. Hay evidencia de genes en el cromosoma X que ayudan a proteger contra la demencia, mientras que otros contribuyen al riesgo de deterioro cognitivo, afirmó Raquel Buckleyprofesor asociado de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard que no participó en el nuevo estudio. El nuevo estudio descubre un factor potencial que puede dar forma a la influencia del cromosoma X.
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El origen de la X importa
Normalmente, las mujeres llevan dos X cromosomas en cada celda: uno de su mamá y otro de su papá. Pero una célula sólo necesita una X para estar activa, por lo que la otra queda «silenciada». Esto da como resultado que las mujeres porten un mosaico de células que han silenciado su cromosoma X paterno o materno. Mientras tanto, los hombres, que normalmente portan una X y una Y, solo heredan su X de su madre y está activo en cada célula.
«Eso nos hace preguntarnos sobre la resiliencia femenina y si esa diversidad del cromosoma X, tener el de mamá y el de papá, podría contribuir a la resiliencia», dijo Dubal.
Para explorar esta idea, Dubal; Samira Abdulai-Saikubecario postdoctoral en UCSF; y sus colegas hicieron experimentos con ratones de laboratorio hembras de diferentes edades. Algunos experimentos implicaron el uso de un truco genético para silenciar todos los cromosomas X paternos en ciertos ratones, dejando solo el X de la madre activo. Estos ratones se compararon con otros que tenían activadas una combinación de X maternas y paternas.
«De hecho, me gustó mucho ese enfoque», dijo Buckley. Comparar mujeres con hombres habría introducido factores adicionales relacionados con el sexo, como diferencias hormonales, dijo Buckley a WordsSideKick.com.
El equipo también se aseguró de que los cromosomas X de cada padre fueran genéticamente idénticos, anotó Dubal. Por lo tanto, cualquier diferencia que surgiera estaría relacionada con el padre que la transmitió, no con diferencias en los genes en sí, explicó. Esto también permitió al equipo identificar diferencias en epigenética — etiquetas químicas que se adhieren al ADN y controlan qué genes se pueden activar.
Los ratones jóvenes «Mom-X» eran cognitivamente similares a otros ratones jóvenes y se desempeñaban aproximadamente igual en las pruebas basadas en laberintos. Pero a edades más avanzadas, mostraron un deterioro cognitivo más marcado, especialmente en su memoria espacial y memoria de trabajo. «Los ensayos mostraron un efecto bastante sorprendente», dijo Dubal.
El equipo se preguntó si estas disminuciones estaban relacionadas con cambios en el hipocampoun centro de memoria clave en el cerebro. Para comprobarlo, observaron marcadores epigenéticos en el ADN de los hipocampos de ratones jóvenes y viejos. Las etiquetas epigenéticas cambian a lo largo de la vida, con ciertos patrones correlacionándose con edades biológicas «más altas» Es decir, un grado de envejecimiento más avanzado. En edades cronológicas más avanzadas, los ratones Mom-X mostraron un mayor grado de envejecimiento biológico en el hipocampo que los ratones con ambas X.
Luego, los científicos clasificaron las neuronas del hipocampo en función de si el X de la madre o del padre estaba activo, para poder observar qué genes estaban activados.
Se silenciaron tres genes en el X materno (Sash3, Tlr7 y Cysltr1), pero eran muy activos en el X paterno. herramienta de edición de genes CRISPRinvestigaron qué pasaría si volvieran a activar estos genes en el cerebro de ratones viejos con sólo X maternas. En las pruebas, estos ratones mostraron mejoras en el aprendizaje espacial y la memoria.
¿Qué significa para los humanos?
Curiosamente, en los humanos, estos tres genes son involucrado en inmune protecciónpero no se comprenden completamente sus funciones exactas en las neuronas, dijo Dubal. El trabajo futuro podría investigar más a fondo qué hacen los genes en las neuronas y en otros tipos de células cerebrales. Tampoco está claro cómo o por qué los cromosomas X de diferentes padres experimentan diferentes cambios epigenéticos, añadió.
El equipo también quiere investigar qué podrían significar estos hallazgos para los hombres, que solo portan cromosomas X maternos y, en teoría, podrían tener mayores tasas de envejecimiento cerebral. «Se puede imaginar» que cuanto más activos sean los X maternos de una persona, más pronunciado será el impacto en el envejecimiento cerebral, especuló Dubal. Pero eso aún está por confirmar.
Y, por supuesto, debido a que el estudio actual se realizó sólo en ratones, las investigaciones futuras deberían analizar el tejido cerebral humano para verificar que los resultados se mantengan, dijo Buckley. «Este es un trabajo tan único y novedoso… pero eso es una advertencia».
A largo plazo, esta línea de investigación podría ayudar a los científicos a comprender la influencia del sexo en el riesgo de demencia, diferenciándolo de otros factores, como la educación, que están más estrechamente relacionados con el género, afirmó Buckley. Al identificar esos impulsores biológicos del envejecimiento cerebral, los investigadores podrían determinar mejor cómo intervenir y adaptar los tratamientos a cada paciente.
«En este momento, estamos haciendo una talla única», dijo Buckley. «Y siendo realistas, no es así como vamos a mover la aguja».
