Como todos los cánceres, el cáncer de vejiga se desarrolla cuando las células anormales comienzan a multiplicarse sin control. Pero ¿y si pudiéramos poner freno a su crecimiento?
Estudios anteriores demostraron que una proteína llamada PIN1 ayuda a que los cánceres se inicien y progresen, pero su papel exacto en el desarrollo del tumor no está claro. Ahora, los biólogos oncológicos del Instituto Salk han descubierto que PIN1 es un factor importante del cáncer de vejiga y han revelado que funciona desencadenando la síntesis de colesterol, un lípido de membrana esencial para el crecimiento de las células cancerosas.
Después de trazar la vía molecular entre PIN1 y el colesterol, los investigadores desarrollaron un régimen de tratamiento eficaz que detuvo en gran medida el crecimiento tumoral en su modelo de cáncer en ratones. La terapia consta de dos fármacos: un inhibidor de PIN1 llamado sulfopina, un fármaco experimental que aún no se ha probado en humanos, y simvastatina, una estatina que ya se utiliza en humanos para reducir los niveles de colesterol y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Los hallazgos fueron publicados en descubrimiento del cáncer, una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, el 14 de enero de 2025.
«Estamos entusiasmados de ser los primeros en identificar el papel de PIN1 en el cáncer de vejiga y describir el mecanismo que utiliza para impulsar el crecimiento del tumor», dice el autor principal Tony Hunter, profesor de la Sociedad Estadounidense del Cáncer y titular de la Cátedra Renato Dulbecco en Salk. «Dados los altos costos, morbilidad y mortalidad del cáncer de vejiga, estamos especialmente entusiasmados de descubrir que atacar la vía del colesterol con esta combinación terapéutica fue tan efectivo para suprimir el crecimiento del tumor de vejiga en ratones, y esperamos ver este enfoque explorado. en un ensayo clínico futuro, una vez que se apruebe un inhibidor PIN1 para uso clínico».
El cáncer de vejiga es uno de los cánceres más diagnosticados en todo el mundo y el cuarto cáncer más común entre los hombres. Representa una grave amenaza para la salud pública, ya que la mayoría de los casos resultan en un tratamiento costoso y de por vida o en una rápida progresión y mortalidad.
El laboratorio de Hunter descubrió originalmente PIN1 en 1996 como parte de su trabajo sobre la fosforilación., un proceso en el que las moléculas de fosfato se adhieren a las proteínas para cambiar su estructura y función. El laboratorio demostró que PIN1 es una enzima que puede reconocer una proteína cuando se agrega un fosfato al aminoácido serina mientras está al lado del aminoácido prolina. PIN1 luego cambia la forma de esa proteína.
Se sabe que la fosforilación de proteínas en residuos de serina junto a las prolinas es un importante mecanismo de señalización que controla la proliferación celular y la transformación maligna, y su desregulación causa cánceres humanos. PIN1 puede apuntar a estas áreas fosforiladas e instigar cambios estructurales y funcionales en la proteína. Aún así, no está claro exactamente cómo contribuye esta actividad de PIN1 a la formación de tumores o con qué proteínas podría estar interactuando PIN1 en las células de cáncer de vejiga.
En busca de respuestas, el equipo comparó células normales de la vejiga humana con células cancerosas de vejiga, en placas de cultivo e implantadas en ratones.
Primero, demostraron que la expresión de PIN1 era mayor en las células de cáncer de vejiga, específicamente en la capa de tejido especializado que recubre el interior del tracto urinario, llamado urotelio. Luego, utilizaron tijeras genéticas para eliminar el gen PIN1 en las células cancerosas. Sin PIN1, observaron que se desarrollaban menos células cancerosas y las que se desarrollaban migraban de manera menos agresiva dentro y más allá del urotelio.
Estos hallazgos indicaron que PIN1 estaba contribuyendo al desarrollo del cáncer de vejiga, pero ¿cómo?
Los investigadores regresaron a las células a las que les faltaba PIN1 y observaron si se había alterado algún otro proceso biológico. Sorprendentemente, encontraron que una de las vías más afectadas era la vía de síntesis del colesterol, mediada por una proteína llamada SREBP2. Sin PIN1, las células de la vejiga contenían niveles de colesterol mucho más bajos.
«Las células cancerosas necesitan mucho colesterol para lograr su característico crecimiento excesivo», dice el primer autor Xue Wang, investigador postdoctoral en el laboratorio de Hunter. «Nuestros hallazgos muestran que PIN1 desempeña un papel importante en la producción de colesterol y su eliminación conduce a una reducción del colesterol y, por lo tanto, a un menor crecimiento tumoral descontrolado».
A través de una serie de experimentos, los investigadores confirmaron que PIN1 trabajaba con la proteína SREBP2 para estimular la producción de colesterol. La eliminación del PIN1 efectivamente puso fin al suministro de combustible del cáncer, pero el restablecimiento del PIN1 revirtió esos efectos anticancerígenos. Sin intervención, el alto nivel de PIN1 en el cáncer de vejiga ayuda al crecimiento del tumor y a la metástasis.
¿Cómo podemos detener el PIN1? Una respuesta obvia es inhibir la proteína misma, pero también es posible inhibir una enzima en la vía del colesterol que estimula PIN1. Una clase de medicamentos, llamadas estatinas, ya se usa ampliamente para controlar los niveles de colesterol. Las estatinas actúan bloqueando una proteína en la vía de biosíntesis del colesterol llamada HMGCR. La idea era atacar la vía del colesterol desde dos ángulos combinando simvastatina, una estatina ampliamente recetada, para bloquear HMGCR, y sulfopina para desactivar PIN1 y evitar su activación de SREBP2, reduciendo así drásticamente la capacidad de las células cancerosas de vejiga para producir colesterol.
Cuando los investigadores trataron a los ratones con tumores de cáncer de vejiga con el inhibidor PIN1 sulfopina y el inhibidor HMGCR simvastatina, encontraron que la combinación suprimió la proliferación de células cancerosas y el crecimiento tumoral; lo que es más importante, los dos funcionaron mejor en conjunto que como tratamientos individuales.
«Es probable que esta sea sólo una de las muchas funciones que desempeña PIN1 en los cánceres», dice Hunter. «Sin embargo, lo emocionante de este descubrimiento es que las estatinas ya se utilizan en humanos para prevenir enfermedades cardiovasculares, y nuestro trabajo sugiere una oportunidad para usar estatinas en combinación con otros medicamentos para la terapia del cáncer de vejiga. Y más allá de esto, continuaremos estudiar si PIN1 desempeña un papel similar en otros cánceres, por lo que esperamos que nuestros hallazgos puedan mejorar vidas independientemente del tipo de cáncer».
El equipo no solo confirmó el papel de PIN1 en la progresión del cáncer de vejiga, sino que también vinculó PIN1 con la biosíntesis de colesterol y creó soluciones de tratamiento viables para mejorar los resultados del tratamiento.
Otros autores incluyen a Yuan Sui y Jill Meisenhelder de Salk, Derrick Lee de UC San Diego y Haibo Xu de la Universidad de Shenzhen en China.
El trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (CCSG P30CA023100, CCSG CA014159, 5 R35 CA242443) y un Premio Académico Postdoctoral del Fondo Pioneer.
