Los científicos han creado una megabase de datos que revela cómo medio millón de mutaciones diferentes del ADN generan errores en las proteínas en los humanos. Los investigadores esperan que la base de datos se utilice para desarrollar medicamentos nuevos y personalizados que reviertan directamente los efectos de las mutaciones.
El genoma humano contiene instrucciones para al menos 20.000 proteínasque son esenciales para casi todos los procesos fisiológicos. Cada componente básico de una proteína, llamado aminoácido, es clave para su función y, por lo tanto, el intercambio de aminoácidos puede esencialmente romper una proteína. Mutaciones «sin sentido»: cambios en una ADN secuencia que intercambia un aminoácido por otro, en casi 5.000 proteínas humanas Se sabe que causan enfermedades genéticas, como enfermedad de Huntington y fibrosis quística.
Sin embargo, en muchos casos, no está del todo claro cómo estas mutaciones afectan la estructura y función de las proteínas y, por tanto, causan enfermedades. Sin este conocimiento, es complicado desarrollar tratamientos dirigidos a trastornos genéticos sin alterar el genoma mismo, según los autores de un nuevo estudio publicado el 8 de enero en la revista Naturaleza.
«Dependiendo de lo que le esté sucediendo a la proteína, si se diseñara un medicamento para tratar de solucionar la enfermedad, entonces el enfoque sería completamente diferente dependiendo de la mutación individual que se esté considerando». Antoni Beltrándijo a Live Science el autor principal del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica de España.
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Para abordar este problema, Beltrán y sus colegas crearon una enorme base de datos que cataloga el efecto de más de 500.000 mutaciones sin sentido en la estabilidad de 522 «dominios» de proteínas, es decir, las regiones de proteínas que son clave para su función. Llaman a la base de datos un «dominioma» humano y la construyeron activando sistemáticamente mutaciones en proteínas en el laboratorio. Luego transfirieron los mutantes a células de levadura y monitorearon los efectos.
En el nuevo estudio, el equipo se centró especialmente en 621 mutaciones sin sentido de la base de datos que ya se sabía que causaban enfermedades en humanos. Descubrieron que el 60% de estas mutaciones hacían que las proteínas afectadas fueran menos estables. Las proteínas inestables son más probabilidades de doblarse mal o desnaturalizarse; Al igual que el origami, las proteínas deben plegarse de una manera particular para alcanzar su forma deseada. Las proteínas mal plegadas pueden acumularse dentro de las células, causando potencialmente daños o simplemente ser degradado por el cuerpo, dejando a las células incapaces de funcionar.
Por ejemplo, la forma hereditaria de cataratas (una enfermedad ocular que nubla el cristalino) ojo — se desencadena por mutaciones en genes para beta-cristalina proteínas, que normalmente mantienen la transparencia del cristalino. En el nuevo estudio, Beltrán y sus colegas descubrieron que el 72% de estas mutaciones desestabilizan las proteínas cristalinas, aumentando las probabilidades de que se aglutinen y formen áreas turbias en el cristalino.
En lugar de causar inestabilidad, algunas mutaciones sin sentido provocaron diferentes cambios en las proteínas. Por ejemplo, algunas de las mutaciones detrás síndrome de rettun raro trastorno del desarrollo neurológico, previene una proteína específica de la unión al ADN. Este proceso normalmente permitiría a la proteína activar y desactivar genes en el cerebropero en el síndrome esto sale mal.
Aunque es la primera y más grande base de datos de su tipo, hasta el momento cubre sólo el 2,5% de las proteínas humanas conocidas, por lo que se necesita más trabajo para ampliarla, reconoció Beltrán. También será necesaria más investigación para determinar si los efectos observados en dominios aislados también aparecen en proteínas de tamaño completo.
El objetivo final del equipo es crear una base de datos que sea útil para predecir el efecto de cualquier mutación sobre la estabilidad de las proteínas, dijo Beltrán. En teoría, una herramienta de este tipo podría permitir a los científicos desarrollar mejores medicamentos para enfermedades genéticas que se dirijan a las fallas en las proteínas que impulsan las afecciones.
