El metabolito de la dieta cetogénica puede potenciar las células T CAR para matar el cáncer

Un simple suplemento dietético puede proporcionar un nuevo enfoque para estimular la función de las células CAR T, según un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine. Si bien el enfoque debe evaluarse en ensayos clínicos, la investigaciones tempranascompartido en una rueda de prensa en el 66.a reunión y exposición anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH)sugiere una estrategia potencialmente rentable para mejorar la función de las células T con CAR y la capacidad de combatir el cáncer.

La terapia con células T con CAR es un enfoque de tratamiento personalizado, pionero en Penn Medicine, que reprograma las propias células inmunitarias de los pacientes para destruir su cáncer.

«Miles de pacientes con cánceres de sangre han sido tratados con éxito con la terapia de células T con CAR, pero todavía no funciona para todos», dijo el coautor principal Shan Liu, Ph.D., becario postdoctoral que presentó el estudio en ASH. .

«Adoptamos un enfoque innovador para mejorar la terapia con células T con CAR, al atacar las células T a través de la dieta en lugar de realizar más ingeniería genética».

Liu codirigió el estudio con Puneeth Guruprasad, Ph.D., quien obtuvo su doctorado. en Penn y ahora es estudiante de medicina en la Facultad de Medicina Perelman. Los autores principales trabajaron bajo la tutoría de los coautores principales Marco Ruella, MD, profesor asistente de Hematología-Oncología, investigador del Centro de Inmunoterapias Celulares y director científico del Programa de Linfoma de Penn Medicine; y Maayan Levy, Ph.D., profesora asistente de Microbiología.

Las células CAR T prefieren el BHB como fuente de combustible

En primer lugar, el equipo de investigación probó el efecto de varias dietas diferentes, incluidas dietas cetogénicas, ricas en fibra, ricas en grasas, ricas en proteínas, ricas en colesterol y una dieta de control, sobre las capacidades de las células T CAR para combatir tumores utilizando un modelo de ratón con dieta difusa. -Linfoma de células B grandes. Encontraron un mejor control tumoral y supervivencia en los ratones que recibieron una dieta cetogénica en comparación con todas las demás dietas.

En estudios posteriores, encontraron que niveles más altos de beta-hidroxibutirato (BHB), un metabolito producido por el hígado en respuesta a una dieta cetogénica, era un mediador clave de este efecto.

La investigación se basa en trabajos anteriores del equipo de Levy, que encontró que el BHB suprimía fuertemente el crecimiento de tumores colorrectales en experimentos de laboratorio.

«Nuestra teoría es que las células CAR T prefieren el BHB como fuente de combustible en lugar de los azúcares estándar de nuestro cuerpo, como la glucosa», dijo Guruprasad. «Entonces, aumentar los niveles de BHB en el cuerpo les da a las células CAR T más poder para eliminar las células cancerosas».

Estudios traslacionales en muestras de pacientes y voluntarios sanos.

A continuación, el equipo de investigación probó un suplemento de BHB combinado con la terapia con células CAR T en modelos de laboratorio de cáncer humano (con una dieta estándar); Los resultados mostraron la destrucción completa del cáncer en la gran mayoría de los ratones y dieron como resultado una mayor expansión y activación de las células CAR T.

Para ver si el BHB, que se produce naturalmente en varios niveles de nuestro cuerpo, tenía un efecto similar en los humanos, el equipo evaluó muestras de sangre de pacientes que habían recibido recientemente terapia con células T con CAR y descubrió que mayores niveles de BHB se asociaban con mejores células T con CAR. expansión en los pacientes.

También observaron las células T de voluntarios sanos que tomaron un suplemento de BHB y encontraron cambios similares en la forma en que las células T normales generaban energía después de la exposición a BHB.

Estudios anteriores sobre varios tipos de cáncer han analizado el impacto de las intervenciones dietéticas, como una dieta rica en fibra, en la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer. Sin embargo, el mecanismo detrás del efecto BHB en este estudio parece surgir de cambios metabólicos en la sangre, más que a través del microbioma intestinal, como en el caso de una dieta rica en fibra.

Próximos pasos y posible impacto

La teoría de que la suplementación con BHB podría mejorar la respuesta a la terapia con células T con CAR se está probando en un Ensayo clínico de fase I en el Centro Oncológico Abramson de Penn Medicine.

«Estamos hablando de una intervención que es relativamente barata y tiene un bajo potencial de toxicidad», afirmó Levy. «Si los datos de los ensayos clínicos dan resultado, me entusiasma pensar en cómo un enfoque bastante simple como este podría combinarse con intervenciones dietéticas u otros enfoques más tradicionales para mejorar el efecto anticancerígeno».

El ensayo clínico, dirigido por la investigadora principal Elise Chong, MD, profesora asistente de Hematología-Oncología, pronto comenzará a inscribir a pacientes con linfoma de células B grandes en recaída o refractario que estén recibiendo terapia de células T con CAR anti-CD19 disponible comercialmente como parte de su tratamiento.

«Como médico y científico, comparto el entusiasmo de mis pacientes por las posibles nuevas estrategias para tratar mejor su cáncer, y estoy encantado de ver que esta investigación pasa del laboratorio a los estudios traslacionales y ahora a un ensayo clínico», afirmó Ruella. .

«Sin embargo, queremos enfatizar que, en este punto, la investigación aún es preliminar y no haremos ninguna recomendación dietética o de suplementos a los pacientes basados ​​en este estudio hasta que tengamos evidencia clínica definitiva».