El tratamiento del glioblastoma se muestra prometedor en un estudio con ratones

Investigadores dirigidos por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center han identificado una pequeña molécula llamada gliocidina que mata las células de glioblastoma sin dañar las células sanas, ofreciendo potencialmente una nueva vía terapéutica para este agresivo tumor cerebral.

El glioblastoma sigue siendo uno de los tumores cerebrales primarios más letales y las terapias actuales no logran mejorar significativamente las tasas de supervivencia de los pacientes. El glioblastoma es difícil de tratar por varias razones. El tumor consta de muchos tipos diferentes de células, lo que dificulta que los tratamientos se dirijan a todas ellas de forma eficaz.

Hay pocos cambios genéticos en el cáncer a los que puedan atacar los medicamentos, y el tumor crea un ambiente que debilita la respuesta inmune del cuerpo contra él. Incluso conseguir que los medicamentos se acerquen a sus objetivos en el cerebro es un desafío porque la barrera protectora hematoencefálica bloquea la entrada de la mayoría de los posibles tratamientos farmacológicos.

En un estudio, «La gliocidina es un profármaco mimético de nicotinamida que se dirige al glioblastoma.«, publicado en Naturalezael equipo llevó a cabo una detección de compuestos de alto rendimiento de más de 200.000 compuestos químicos para identificar el potencial de tratamiento en células de glioblastoma modelo de ratón. La gliocidina surgió como un compuesto selectivamente tóxico para las células de glioblastoma y que no afecta a las células sanas.

Para investigar el mecanismo de acción de la gliocidina, los investigadores realizaron una prueba de desactivación CRISPR-Cas9 de todo el genoma para identificar genes que influyen en la eficacia de la gliocidina contra las células de glioblastoma.

Descubrieron que la gliocidina aprovecha una debilidad específica en la maquinaria molecular del glioblastoma al bloquear indirectamente una enzima conocida como inosina monofosfato deshidrogenasa 2 (IMPDH2). Esta inhibición reduce los niveles de nucleótidos de guanina intracelular, lo que provoca un desequilibrio de nucleótidos, estrés en la replicación del ADN y, en última instancia, provoca la muerte de las células tumorales.

La gliocidina comienza como una sustancia profármaco inactiva que el cuerpo transforma en su forma activa, gliocidina-adenina dinucleótido (GAD), utilizando la enzima nicotinamida nucleótido adenililtransferasa 1 (NMNAT1). Una vez activado, GAD se une a IMPDH2, cambiando su forma y bloqueando su actividad de interacción habitual.

Los experimentos in vivo en ratones demostraron que la gliocidina puede penetrar la barrera hematoencefálica, ralentizar eficazmente el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los ratones. Cuando se combinó con el fármaco de quimioterapia temozolomida (que induce la expresión de NMNAT1), el tratamiento mejoró significativamente las tasas de supervivencia.

Los ratones tratados no perdieron peso, los análisis de sangre y los exámenes de los órganos principales no encontraron problemas significativos y el sistema inmunológico de los ratones se mantuvo saludable.

El tratamiento seguro y eficaz en ratones presenta la gliocidina como un profármaco prometedor con el potencial de mejorar los resultados de supervivencia de los pacientes con glioblastoma, lo que lo convierte en un claro candidato para futuros ensayos clínicos.

© 2024 Red Ciencia X