Los experimentos detallan cómo las células cancerosas evitan el hambre y la muerte por quimioterapia

Experimentos de laboratorio con células cancerosas han revelado dos formas en que los tumores evaden los medicamentos diseñados para matarlos de hambre y matarlos.

Si bien las quimioterapias tratan con éxito los cánceres y prolongan la vida de los pacientes, se sabe que no funcionan para todos por mucho tiempo, ya que las células cancerosas reconfiguran el proceso mediante el cual convierten el combustible en energía (metabolismo) para superar los efectos de los medicamentos. Muchos de estos medicamentos son los llamados antimetabólicos y alteran los procesos celulares necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor.

Tres de estos medicamentos utilizados en el estudio (raltitrexed, N-(fosfonacetil)-l-aspartato (PALA) y brequinar) funcionan para evitar que las células cancerosas produzcan pirimidinas, moléculas que son un componente esencial de los códigos de letras genéticas, o nucleótidos, que forman el ARN y el ADN.

Las células cancerosas deben tener acceso a suministros de pirimidina para producir más células cancerosas y producir nucleótidos de uridina, una fuente primaria de combustible para las células cancerosas a medida que se reproducen, crecen y mueren rápidamente. Interrumpir las rápidas pero frágiles vías de síntesis de pirimidina, como están diseñadas algunas quimioterapias, puede matar rápidamente de hambre a las células cancerosas y provocar su muerte espontánea (apoptosis).

Dirigido por investigadores de NYU Langone Health y su Perlmutter Cancer Center, el estudio muestra cómo las células cancerosas sobreviven en un entorno que se vuelve hostil por la persistente escasez de energía de la glucosa (el término químico para el azúcar en sangre) necesaria para impulsar el crecimiento del tumor.

Esta mejor comprensión de cómo las células cancerosas evaden los intentos de los medicamentos para matarlas en un ambiente bajo en glucosa, dicen los investigadores, podría conducir al diseño de terapias combinadas mejores o más efectivas.

Publicación en la revista. Metabolismo de la naturaleza En línea el 26 de noviembre, los resultados del estudio mostraron que el ambiente bajo en glucosa habitado por las células cancerosas, o el microambiente tumoral, detiene el consumo de células cancerosas de las reservas de nucleótidos de uridina existentes, lo que hace que las quimioterapias sean menos efectivas.

Normalmente, los nucleótidos de uridina se producirían y consumirían para ayudar a crear los códigos de letras genéticas y alimentar el metabolismo de las células. Pero cuando estas quimioterapias bloquean la construcción de ADN y ARN, también lo hace el consumo de grupos de nucleótidos de uridina, descubrieron los investigadores, ya que se necesita glucosa para cambiar una forma de uridina, UTP, a otra forma utilizable, UDP-glucosa.

La ironía, dicen los investigadores, es que un microambiente tumoral bajo en glucosa está a su vez desacelerando el consumo celular de nucleótidos de uridina y presumiblemente desacelerando las tasas de muerte celular. Los investigadores dicen que las células cancerosas necesitan quedarse sin componentes básicos de pirimidina, incluidos los nucleótidos de uridina, antes de que las células se autodestruyan.

En otros experimentos, los microambientes tumorales bajos en glucosa tampoco pudieron activar dos proteínas, BAX y BAK, que se encuentran en la superficie de las mitocondrias, el generador de combustible de una célula. La activación de estas proteínas desencadenantes desintegra las mitocondrias y activa instantáneamente una serie de enzimas caspasas que ayudan a iniciar la apoptosis (muerte celular).

«Nuestro estudio muestra cómo las células cancerosas logran compensar el impacto de los microambientes tumorales bajos en glucosa y cómo estos cambios en el metabolismo de las células cancerosas minimizan la efectividad de la quimioterapia», dijo el investigador principal del estudio, Minwoo Nam, Ph.D., becario postdoctoral en el Departamento. de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y del Centro Oncológico Perlmutter.

«Nuestros resultados explican lo que hasta ahora no estaba claro acerca de cómo el metabolismo alterado del microambiente tumoral afecta a la quimioterapia: la glucosa baja ralentiza el consumo y el agotamiento de los nucleótidos de uridina necesarios para impulsar el crecimiento de las células cancerosas y dificulta la apoptosis resultante, o muerte, en las células cancerosas. «, afirmó el investigador principal del estudio, Richard Possemato, Ph.D. Possemato es profesor asociado en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y también miembro del Centro Oncológico Perlmutter.

Possemato, que también es codirector del Programa de Biología de Células Cancerosas de Perlmutter, dice que los resultados del estudio de su equipo podrían algún día usarse para desarrollar quimioterapias o terapias combinadas que cambiarían o engañarían a las células cancerosas para que respondieran de la misma manera en un microambiente bajo en glucosa que lo harían en un microambiente de glucosa que de otro modo sería estable.

También dice que se podrían desarrollar pruebas de diagnóstico para medir cómo las células cancerosas de un paciente probablemente responderían a microambientes bajos en glucosa y para predecir qué tan bien podría responder un paciente a una quimioterapia en particular.

Possemato dice que su equipo tiene planes de investigar cómo el bloqueo de otras vías de células cancerosas podría desencadenar la apoptosis en respuesta a estas quimioterapias. Ya existen algunos fármacos experimentales, como los inhibidores de Chk-1 y ATR, que podrían lograr esto, señala, pero es necesario investigar más porque los pacientes no toleran bien los inhibidores de Chk-1 y ATR.

Para el estudio, los investigadores realizaron una exploración de 3.000 genes de células cancerosas que se sabe que están involucrados en el metabolismo celular para determinar, mediante eliminación, cuáles eran necesarios para la supervivencia de las células cancerosas después de la quimioterapia. La mayoría de los genes que encontraron que eran esenciales para la supervivencia celular en entornos tumorales bajos en glucosa también estaban involucrados en la síntesis de pirimidina, una vía biológica precisa a la que se dirigen muchas quimioterapias.

Esto centró sus experimentos en cómo diferentes clones de células cancerosas cultivados en laboratorio respondieron a los niveles bajos de glucosa después de la quimioterapia y qué otros procesos químicos se vieron afectados por los niveles bajos de azúcar.