El aparato de Golgi modifica, clasifica y empaqueta proteínas para enviarlas a su destino final, ya sea dentro o fuera de la célula.
Es una función central, pero poco estudiada en el contexto de la inmunología del cáncer, especialmente en comparación con otros orgánulos como las mitocondrias o el retículo endoplásmico.
«Así que estábamos interesados en observar un poco más el aparato de Golgi. Obviamente es un orgánulo importante. ¿Cómo se modifica o cuál es su papel en las células T en términos de lucha contra el cáncer?» dijo Nathaniel Oberholtzer, MD/Ph.D. estudiante que trabajó en el laboratorio de Shikhar Mehrotra, Ph.D., codirector del Programa de Investigación de Inmunología y Biología del Cáncer en MUSC Hollings Cancer Center y director científico del Centro de Terapia Celular de la Facultad de Medicina de MUSC.
Resulta que el funcionamiento saludable del aparato de Golgi tiene mucho que ver con qué tan bien funcionan las células T para matar las células cancerosas. Comprender cómo un eje de señalización mitiga el estrés de Golgi, permitiéndole funcionar correctamente, apunta a un posible nuevo objetivo terapéutico que los investigadores deben perseguir para fortalecer las células T. No sólo eso, sino que la investigación de Oberholtzer muestra cómo el Golgi podría usarse como biomarcador para seleccionar las células T más fuertes para la inmunoterapia.
Oberholtzer, como primer autor, y Mehrotra, como autor principal, junto con un equipo de científicos de Hollings, publicaron la investigación este mes en Science Advances.
Las células T, parte del sistema inmunológico, pueden matar las células cancerosas. Las células CAR-T son células T que se han modificado en el laboratorio para localizar proteínas en la superficie de las células cancerosas de un individuo. Las células CAR-T se fabrican a medida para cada paciente.
Tanto las células T como las células CAR-T pueden «agotarse» en el microambiente hostil del tumor. El laboratorio de Mehrotra busca formas de estimular estas células para que puedan combatir el cáncer durante más tiempo.
«Todo el microambiente del tumor es propicio para el tumor en sí, pero no para las otras células que intentan entrar allí», dijo Mehrotra.
Al igual que las personas, las células están constantemente sometidas a estrés: estrés debido a reacciones bioquímicas que se han desequilibrado y estrés mecánico por el movimiento. El estrés transitorio puede ser bueno. Estresar los músculos mediante el ejercicio los fortalece, y el estrés transitorio sobre las células puede provocar una respuesta que, en última instancia, los fortalece.
«Pero si este estrés permanece allí, lo que ocurre en el microambiente del tumor, las células simplemente están en estrés continuo, y eso conducirá a un fenotipo muy diferente y a la muerte», dijo Mehrotra.
Sin embargo, los investigadores descubrieron que el tratamiento del aparato de Golgi con sulfuro de hidrógeno creaba células T que podían soportar más estrés.
«El sulfuro de hidrógeno es una molécula de señalización gaseosa presente en casi todos los tipos de células de mamíferos. Por lo general, es un subproducto de diferentes procesos celulares, pero en realidad se ha demostrado que también tiene funciones de señalización muy importantes», dijo Oberholtzer.
«Puede modificar las proteínas mediante un proceso llamado sulfhidratación, donde modifica los residuos de cisteína y puede cambiar su actividad».
En este proyecto, Oberholtzer descubrió que este proceso de sulfhidratación, al modificar una proteína llamada Prdx4 dentro del aparato de Golgi, confiere protección en un entorno oxidativo.
«Cuando tienes los factores estresantes que el microambiente tumoral pone en las células T, se produce una alteración o fragmentación del aparato de Golgi donde esencialmente no es capaz de hacer su trabajo. El sulfuro de hidrógeno protege contra esa alteración», dijo Oberholtzer .
El estudio de este efecto protector llevó a los investigadores a observar más de cerca el aparato de Golgi en sí.
«Básicamente, si se utiliza el aparato de Golgi como un marcador simple, si las células T tienen mucho Golgi en lugar de menos, las que tienen más Golgi son mucho más sólidas a la hora de matar células tumorales y controlar tumores», explicó Oberholtzer.
Utilizando la tecnología de clasificación de células en el recurso compartido de citometría de flujo y clasificación de células de Hollings, los investigadores clasificaron las células T según la cantidad de Golgi que contenían. El 30% superior estaba etiquetado como Golgi-hi y el 30% inferior estaba etiquetado como Golgi-lo.
«Básicamente, todas las células que expresan un aparato de Golgi alto tienen un fenotipo muy diferente. Están menos agotadas y son mucho más potentes para controlar los tumores», dijo Mehrotra.
Este trabajo preclínico sugiere que clasificar las células T en Golgi-hi y Golgi-lo y reinfundir sólo las células de Golgi-hi en un paciente crearía mejores posibilidades de controlar el tumor.
«En este momento, estamos trabajando en realizar algunos estudios de validación en el Centro de Terapia Celular para poder iniciar un ensayo clínico y ver si eso también tiene capacidad de traslación», dijo Oberholtzer.
También se necesita más trabajo para comprender el papel del estrés de Golgi cuando todos los orgánulos de una célula están bajo estrés debido al microambiente del tumor.
