Los pacientes con cáncer de vejiga avanzado con alteraciones en el gen FGFR3 responden bien al fármaco en investigación: ensayo clínico

Los pacientes con cáncer de vejiga avanzado que se ha diseminado a otras partes del cuerpo (ha hecho metástasis) han respondido bien en un ensayo clínico de fase I de un fármaco en investigación, TYRA-300. El fármaco se dirige a los cambios en el gen FGFR3 que impulsan el crecimiento del tumor en aproximadamente el 10%-20% de estos pacientes.

El profesor asociado Ben Tran, oncólogo médico del Centro Oncológico Peter McCallum en Melbourne, Australia, presentó los primeros resultados al 15 de agosto de 2024 de 41 pacientes inscritos en el estudio SURF301 en una presentación oral de última hora en el 36º Simposio EORTC-NCI-AACR sobre objetivos moleculares y terapéutica contra el cáncer en Barcelona, ​​España.

Dijo en la reunión que en pacientes con cáncer de vejiga metastásico con mutaciones en FGFR3, cuyo cáncer había progresado con tratamientos anteriores, él y sus colegas observaron resultados positivos con respecto a la tasa de respuesta general (la proporción de pacientes cuyos tumores se reducen (una respuesta parcial) o se vuelven más pequeños). indetectable: una respuesta completa) a TYRA-300, la tasa de control de la enfermedad (la proporción de pacientes que tienen una respuesta parcial o completa al medicamento y una enfermedad estable) y menos efectos secundarios adversos graves en comparación con otros medicamentos que atacan varias formas de FGFR .

El profesor Tran dijo: «En este primer estudio en humanos, observamos actividad clínica dependiente de la dosis en diez pacientes, con una tasa de respuesta general del 50% y una tasa de control de la enfermedad del 100% con una dosis de 90 mg administrada por vía oral una vez al día en Pacientes muy pretratados con cáncer de vejiga metastásico que albergan mutaciones en FGFR3 con dosis de 90 mg o más, una vez al día, se confirmaron seis respuestas parciales en 11 pacientes, y tres de estas respuestas aún están en curso.

«Además, vimos una mejor tolerabilidad en comparación con los inhibidores pan-FGFR, con tasas más bajas de efectos secundarios adversos significativos, como aumento de fosfato en la sangre, reacciones cutáneas y oculares, y diarrea».

En dosis que oscilaron entre 10 mg y 120 mg, hubo cuatro (10 %) efectos secundarios adversos graves relacionados con el tratamiento, incluido un caso de diarrea que limitó la dosis con 90 mg, y dos casos (5 %) de aumentos de grado 3 relacionados con el tratamiento en un enzima hepática llamada ALT a 90 mg, lo que provocó la interrupción del tratamiento en un paciente. No hubo efectos secundarios relacionados con el tratamiento de Grado 4 (que amenazan la vida o incapacitantes). La dosis de 120 mg una vez al día fue la dosis más alta evaluada y no se informaron toxicidades limitantes de la dosis hasta el 15 de agosto de 2024.

Los investigadores también encontraron que en los cuatro pacientes con cáncer de vejiga con mutaciones FGFR3 que recibieron la dosis de 90 mg para quienes había muestras de sangre disponibles, hubo disminuciones en los fragmentos de ADN derivados de tumores (ctDNA) que circulaban en el torrente sanguíneo. No hubo signos de ctDNA en dos de estos pacientes, lo que sugiere que el cáncer había sido erradicado.

El profesor Tran dijo: «Si bien el desarrollo de TYRA-300 aún se encuentra en una etapa temprana, los hallazgos clínicos iniciales que hemos informado aquí respaldan los hallazgos preclínicos anteriores: que podemos inhibir FGFR3 con efectos secundarios generalmente limitados. A medida que avanza el estudio y a medida que continúe el desarrollo de TYRA-300, exploraremos TYRA-300 en diferentes cánceres, con la esperanza de encontrar una manera de maximizar el beneficio potencial de la inhibición de FGFR3 para nuestros pacientes».

En este ensayo de fase I, al 15 de agosto de 2024, el 61 % de los pacientes inscritos tienen cáncer de vejiga (urotelial), el 10 % tienen cánceres de cabeza y cuello, el 7 % tienen cáncer de pulmón y el 22 % tienen otros tipos de cáncer. Los resultados proporcionados hoy fueron para todos los pacientes inscritos en el ensayo de fase I, que tenían cánceres con mutaciones o fusiones de FGFR3.

Alrededor del 8% de los pacientes con cáncer de vejiga metastásico avanzado sobreviven cinco años o más. En las células normales y sanas, los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a sus receptores (FGFR) para regular la proliferación, migración, diferenciación y supervivencia celular.

En las células cancerosas, estos mismos FGFR frecuentemente están mutados para que proporcionen señales de crecimiento y proliferación sin que los FGF tengan que unirse al receptor. Esto conduce a una proliferación incontrolada y al crecimiento de tumores. Para uno de estos FGFR, el FGFR3, estas alteraciones pueden tomar la forma de pequeños cambios, llamados mutaciones, o cambios más grandes en los que el FGFR3 se fusiona con otro gen, llamados fusiones, los cuales pueden provocar una activación incontrolada del FGFR3 y cáncer.

El profesor Tran dijo: «Si bien los inhibidores pan-FGFR están disponibles y aprobados para su uso en el cáncer urotelial metastásico, los efectos secundarios conocidos de estos medicamentos pueden afectar gravemente la calidad de vida de los pacientes y, como resultado, los médicos pueden no prescribirlos a pesar de las mejoras conocidas en las tasas de respuesta TYRA-300 es un inhibidor del FGFR en investigación de próxima generación que está diseñado para centrarse únicamente en el receptor FGFR3, con el objetivo de proporcionar los beneficios potenciales de la inhibición del FGFR a los pacientes con muchos menos efectos secundarios.

«He estado involucrado en el desarrollo de inhibidores de FGFR durante muchos años y cuando vi por primera vez los datos de TYRA-300, me emocioné mucho y supe que quería participar en llevar TYRA-300 a nuestros pacientes».

El ensayo clínico de fase I continúa y los investigadores planean investigar TYRA-300 en cáncer de vejiga metastásico, cáncer de vejiga no músculo invasivo, así como anomalías en el crecimiento óseo conocidas como displasias esqueléticas.

El profesor Timothy A. Yap del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, EE. UU., es copresidente del Simposio EORTC-NCI-AACR y no participó en la investigación. Dijo: «Estos primeros resultados del ensayo clínico de fase 1 de TYRA-300 muestran una actividad convincente en pacientes cuyo cáncer ha progresado a pesar de haber sido tratados intensamente con otras terapias anteriormente.

«El hecho de que TYRA-300 parezca capaz de atacar específicamente cánceres con mutaciones o fusiones de FGFR3, con menos efectos secundarios que otros medicamentos, nos da esperanzas de que los pacientes con cánceres de vejiga avanzados difíciles de tratar y otros cánceres que también tienen mutaciones o fusiones de FGFR3 , podrían beneficiarse de una terapia más amable y eficaz una vez que estos resultados hayan sido validados en ensayos clínicos adicionales».

Proporcionado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer