El tema de la portada es «el peso de una histona». Esta imagen sirve como metáfora de los roedores para Atlas, un titán de la mitología griega que fue condenado a llevar el cielo sobre sus hombros. La portada se alinea con los hallazgos de Torres-Berrio et al. en Neuron que informan que la metilación de histonas, H3K27me1, se acumula de manera intensa y persistente después de la exposición al estrés. Crédito: Lily Armstrong-Davies (Ilustradora médica académica principal – Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai).
Los cambios químicos en las histonas, las proteínas que ayudan a empaquetar y organizar el ADN dentro de las células, desempeñan un papel clave a la hora de determinar qué genes se activarán constantemente a lo largo de la vida de un animal o de un ser humano. Estudios anteriores han arrojado luz sobre algunas alteraciones químicas de las histonas que ocurren después de que estas proteínas se han traducido en una célula y que podrían aumentar la susceptibilidad de las personas a trastornos o enfermedades específicas.
Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai identificaron recientemente una modificación postraduccional particular de las histonas que está relacionada con una mayor susceptibilidad a diferentes tipos de estrés en ratones. Esta modificación, delineado en un artículo publicado en Neuronaes la monometilación (la adición de un grupo metilo) del aminoácido número 27 de lisina en la proteína histona H3, también conocida como H3K27me1.
«Sabemos desde hace décadas que las experiencias adversas marcan nuestro cerebro e influyen en cómo respondemos a una variedad de factores estresantes», dijo a Medical Xpress la Dra. Angélica Torres-Berrio, coautora del artículo. «Esas ‘cicatrices’, que sirven de analogía para referirse a factores epigenéticos, pueden persistir durante toda la vida y facilitar o impedir la expresión de un conjunto específico de genes.
«En este estudio, intentamos establecer si las modificaciones postraduccionales de las histonas, proteínas esenciales que dictan la disponibilidad del ADN y la preparación de los genes para la expresión, pueden servir como ‘cicatrices epigenéticas’ que median los impactos negativos del estrés».
El Dr. Torres-Berrio, el Dr. Eric J. Nestler y sus colegas centraron específicamente sus análisis en los ratones con núcleo accumbens (NAc). Se trata de una región del cerebro de los mamíferos que se sabe que contribuye a la regulación del estado de ánimo, la motivación y el control cognitivo.
Estudios anteriores han encontrado que algunas modificaciones postraduccionales de las histonas en esta región pueden aumentar el riesgo de desarrollar algunos trastornos psiquiátricos, incluidas la depresión y la ansiedad. Torres-Berrio, Nestler y sus colegas se propusieron determinar qué modificaciones, entre los cientos identificados en el pasado, mediaban específicamente una mayor susceptibilidad al estrés.
«Combinamos una variedad de técnicas que van desde ensayos moleculares hasta tareas conductuales complejas», explicó Torres-Berrio. «Primero, perfilamos cientos de modificaciones de histonas de la NAc de ratones expuestos a estrés de derrota social crónico (ELS) o ratones previamente expuestos a estrés de vida temprana (ELS), utilizando espectrometría de masas. A través de este enfoque proteómico imparcial, identificamos H3K27me1 como el principal candidato de susceptibilidad al estrés en estos dos modelos de ratón. Estos cambios se observaron selectivamente en las neuronas D1 de la NAc».
Después de perfilar cientos de modificaciones de histonas en la NAc de ratones expuestos al estrés, los investigadores utilizaron una técnica conocida como CUT & RUN (escisión bajo objetivos y liberación mediante nucleasa) para descubrir genes o segmentos de ADN que interactuaban con la modificación H3K27me1. Esto reveló que esta modificación particular se une a genes implicados en la función de los canales iónicos y los receptores sinápticos.
Dr. Eric J. Nestler, director del Friedman Brain Institute y profesor de neurociencia de la familia Nash en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. Dra. Angélica Torres-Berrío. Ex becario postdoctoral en el Laboratorio Nestler. Director de la División de Investigación Social y Cognitiva del Centro Lurie para el Autismo del Hospital General de Mass. Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de Harvard
«Luego exploramos el mecanismo que podría regular el enriquecimiento de H3K27me1 y nos centramos en el complejo represivo Polycomb-2 (PRC2), un complejo proteico que regula la metilación en la lisina 27 (K27) en la histona 3», dijo Torres-Berrio. «Por lo tanto, medimos la expresión de proteínas y ARN de EZH2, SUZ12 y EED en ratones susceptibles al CSDS. Entre estos, sólo SUZ12 fue significativamente diferente».
Posteriormente, Torres-Berrio, Nestler y sus colegas intentaron confirmar si la proteína SUZ12 contribuía a regular la modificación H3K27me1 y, por tanto, confería una mayor susceptibilidad al estrés en ratones. Para ello, expresaron el dominio funcional (dominio VEFS) de esta proteína en las neuronas D1 de la NAc, una clase de células cerebrales que desempeñan un papel clave en las conductas motivadas por la búsqueda de placer y la recompensa.
«Esta manipulación experimental fue suficiente no sólo para aumentar la abundancia de H3K27me1 sino también para cambiar las firmas transcripcionales y fisiológicas en la NAc», dijo Torres-Berrio. «Sorprendentemente, esta manipulación hizo que los ratones fueran más vulnerables a los efectos del estrés. Mostraron evitación social y baja motivación para interactuar con otros ratones o fueron incapaces de cambiar entre estrategias de aprendizaje, que son signos de comportamiento inflexible».
Este estudio reciente es el primero en establecer la función crucial de H3K27me1 en el cerebro del ratón, particularmente en la regulación de la vulnerabilidad al estrés. Además, los investigadores han desvelado genes específicos de Nac con un potencial transcripcional afectado por el enriquecimiento aberrante de esta modificación de histonas.
«Si bien las modificaciones postraduccionales de las histonas están siendo reconocidas como mediadores importantes de los efectos prolongados del estrés, los investigadores en el campo se han centrado durante mucho tiempo en la marca represiva H3K27me3 o la marca asociada al potenciador H3K27ac, dejando otras modificaciones de histonas completamente poco estudiadas», dijo Torres-Berrio .
«Gracias a nuestro enfoque imparcial de perfiles de histonas, descubrimos que H3K27me1 es una alteración común en distintos modelos de estrés en ratones. Este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la compleja neurobiología del estrés, ya que hay evidencia de que diferentes modelos de estrés pueden inducir variables, incluso Por el contrario, hay cambios moleculares en el cerebro, lo que dificulta determinar un mecanismo único».
El trabajo reciente de Torres-Berrio, Nestler y sus colegas es una contribución significativa al estudio del estrés y sus procesos neurobiológicos subyacentes. La modificación postraduccional de histonas identificada por el equipo pronto podría convertirse en el foco de nuevos estudios de investigación que examinen tanto a animales como a humanos.
«Antes de nuestro estudio, se sabía poco o nada sobre la función de H3K27me1 en el cerebro, ya sea durante el desarrollo o en respuesta a entornos desafiantes», añadió Torres-Berrio. «Por tanto, el siguiente paso es explorar cómo H3K27me1 y su mecanismo regulador pueden contribuir al desarrollo de mejores tratamientos para la depresión y los trastornos relacionados con el estrés».
Más información:
Angélica Torres-Berrío et al, La monometilación de la lisina 27 en la histona 3 confiere susceptibilidad al estrés de por vida, Neurona (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.06.006.
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Citación: Una modificación postraduccional de histonas vinculada a la susceptibilidad permanente al estrés en ratones (2024, 6 de octubre) obtenido el 6 de octubre de 2024 de https://medicalxpress.com/news/2024-10-histone-modification-linked-lifelong-susceptibility. HTML
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