Un estudio identifica cinco factores clave que predicen la respuesta de los pacientes con cáncer a la inmunoterapia

Un equipo de investigadores del IRB Barcelona ha identificado cinco factores independientes que predicen la respuesta de los pacientes con cáncer a los inhibidores de puntos de control (CPI). El estudio, que se ha publicado en Genética de la naturalezavalida estos factores en más de 1.400 pacientes y diversos tipos de cáncer. Estos hallazgos proporcionan un marco para interpretar los biomarcadores de respuesta a los CPI y sugieren una vía futura para mejorar la medicina personalizada del cáncer.

En los últimos años, la inmunoterapia ha transformado el tratamiento del cáncer al permitir que el sistema inmunitario ataque las células tumorales. Sin embargo, solo entre el 20 y el 40 % de los pacientes responden positivamente a la inmunoterapia, y estas tasas varían según los distintos tipos de cáncer.

Predecir qué pacientes responderán a la inmunoterapia y cuáles no es un campo de investigación muy activo en la actualidad. Numerosos estudios realizados hasta ahora se han centrado en las características específicas de los tumores, su microambiente o el sistema inmunológico del paciente. Por ello, sigue sin estar claro cuáles de los biomarcadores propuestos representan los mismos factores subyacentes o cuántos factores independientes influyen en la eficacia de esta terapia.

Investigadores del IRB Barcelona han identificado cinco factores clave e independientes que determinan la respuesta y la supervivencia de los pacientes tras recibir inhibidores de puntos de control (CPI), un tipo de inmunoterapia ampliamente utilizada en el tratamiento del cáncer. Estos hallazgos proporcionan un marco de referencia para los biomarcadores actuales y futuros de la respuesta a la inmunoterapia.

También podrían suponer, en el futuro, una vía para avanzar significativamente en la personalización de los tratamientos contra el cáncer, ayudando a identificar con mayor precisión a los pacientes que probablemente se beneficiarán de la inmunoterapia. Los resultados sugieren que los pacientes con ciertos tipos de tumores que actualmente no se consideran candidatos a la inmunoterapia (como los que tienen carcinomas hepáticos o renales) podrían beneficiarse de este tipo de tratamiento.

El equipo liderado por la Dra. Núria López-Bigas y el Dr. Abel González-Pérez, del laboratorio de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, ​​en colaboración con investigadores de varios centros internacionales, ha abordado esta cuestión a través de un análisis exhaustivo de datos genómicos, transcriptómicos y clínicos de 479 pacientes con tumores metastásicos que recibieron tratamiento con CPI. Estos datos proceden de una base de datos pública generada por la Fundación Médica Holandesa Hartwig.

«Utilizamos un enfoque imparcial para analizar miles de características moleculares y clínicas e identificamos cinco factores independientes que influyen en la respuesta a la inmunoterapia y la supervivencia del paciente», explica el Dr. López-Bigas, investigador ICREA en el IRB Barcelona.

Cinco factores, cinco claves para la inmunoterapia

Los cinco factores identificados son la carga mutacional tumoral; la infiltración efectiva de células T; la actividad del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) en el microambiente tumoral; el tratamiento previo recibido por el paciente; y el potencial proliferativo tumoral. Estos factores en diferentes tipos de cáncer se asocian con la respuesta a los ICP y han sido validados por los autores en seis cohortes independientes, que abarcan un total de 1.491 pacientes.

• Carga mutacional tumoral (TMB): los tumores con un número elevado de mutaciones tienden a producir más neoantígenos, lo que facilita que el sistema inmunitario los reconozca y los ataque. La TMB ha sido uno de los biomarcadores más estudiados para predecir la respuesta a los ICP.

• Infiltración eficaz de células T: La presencia de células T citotóxicas en el tumor es esencial para la eficacia de los ICP. Este estudio ha confirmado que una mayor infiltración de estas células está directamente relacionada con una mejor respuesta a la terapia.

• Actividad de TGF-β en el microambiente tumoral: Este factor influye en el comportamiento de algunas células en el microambiente tumoral. Una actividad elevada de TGF-β puede suprimir la respuesta inmunitaria, lo que se refleja en una tendencia de los pacientes a tener una supervivencia más pobre después del tratamiento de inmunoterapia.

• Tratamiento previo: Los pacientes que han recibido tratamientos previos tienden a mostrar una peor respuesta a la inmunoterapia.

• Potencial proliferativo tumoral: Los pacientes con tumores que presentan un índice proliferativo elevado, que tienden a ser más agresivos, generalmente muestran una peor supervivencia después del tratamiento.

Hacia un tratamiento personalizado del cáncer

Estos cinco factores proporcionan un marco para organizar el vasto conocimiento actual sobre los biomarcadores de la respuesta a la inmunoterapia.

«Hasta ahora, muchos estudios se han centrado en identificar y reportar biomarcadores individuales, pero nuestros resultados sugieren que muchos de estos biomarcadores podrían ser versiones diferentes de los mismos factores subyacentes», dice el Dr. González-Pérez.

Además, los investigadores demostraron que un modelo multivariado que combina estos cinco factores permite una clasificación de los pacientes más precisa que utilizando únicamente la carga mutacional del tumor (como se hace frecuentemente en la práctica clínica), prediciendo la probabilidad de que los pacientes respondan a la inmunoterapia.

Este avance podría tener implicaciones clínicas importantes en el futuro, ya que podría evitar que los pacientes con baja probabilidad de respuesta experimenten los efectos secundarios de los ICP, que pueden conducir a enfermedades autoinmunes, y también podría ayudar a reducir el coste de los tratamientos.

Validación en cohortes internacionales

Uno de los aspectos más destacados de este estudio es la validación de estos cinco factores en seis cohortes independientes de pacientes con cánceres como pulmón, colon y melanoma.

«Hemos confirmado que estos factores son relevantes en diferentes tipos de cáncer y en diferentes poblaciones de pacientes, lo que refuerza su valor clínico. A medida que avance la investigación, es posible que se descubran nuevos factores latentes en otros tipos de cáncer o en cohortes más amplias», explica el Dr. Joseph Usset, antiguo investigador postdoctoral del IRB Barcelona y ahora en el Vall d’Hebrón Instituto de Oncología.

El equipo espera disponer en el futuro de un mayor volumen de datos de pacientes para crear modelos más precisos. La precisión de estos modelos para su posible aplicación clínica en el futuro debe validarse mediante ensayos clínicos prospectivos. Sin embargo, este avance se enfrenta a un reto importante, a saber, la dificultad de acceder a datos tan completos y detallados como los utilizados en este estudio.

«Este estudio supone un paso importante para entender cómo las diferentes características tumorales influyen en la respuesta al tratamiento. En el futuro, esperamos que estos cinco factores se integren en la práctica clínica para orientar las decisiones terapéuticas», concluye el Dr. López-Bigas.