En busca de nuevos objetivos para bloquear la hepatitis crónica

Muchas personas en todo el mundo padecen enfermedad hepática crónica (EHC), que plantea importantes preocupaciones por su tendencia a derivar en carcinoma hepatocelular o insuficiencia hepática. La EHC se caracteriza por inflamación y fibrosis. Ciertas células hepáticas, llamadas células estrelladas hepáticas (HSC), contribuyen a ambas características, pero no está del todo claro cómo participan específicamente en la respuesta inflamatoria.

En un artículo publicado en Revista FASEBUn equipo dirigido por investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) descubrió el papel de la proteína A20 relacionada con el factor de necrosis tumoral α, abreviada como A20, en esta señalización inflamatoria.

Estudios previos han indicado que la A20 tiene un papel antiinflamatorio, ya que los ratones que carecen de esta proteína desarrollan una inflamación sistémica grave. Además, ciertas variantes genéticas en el gen que codifica la A20 dan lugar a hepatitis autoinmune con cirrosis. Este y otros trabajos publicados hicieron que el equipo de TMDU se interesara en cómo funciona la A20 en las células madre hematopoyéticas para afectar potencialmente a la hepatitis crónica.

«Hemos desarrollado una línea experimental de ratones llamada knockout condicional, en la que entre el 80% y el 90% de las células madre hematopoyéticas carecían de expresión de A20», afirma el Dr. Sei Kakinuma, uno de los autores del estudio. «También hemos explorado simultáneamente estos mecanismos en una línea celular de células madre hematopoyéticas humanas llamada LX-2 para ayudar a corroborar nuestros hallazgos en los ratones».

Al examinar los hígados de estos ratones, el equipo observó inflamación y fibrosis leve sin tratarlos con ningún agente inductor. Esto indicó que la respuesta inflamatoria observada fue espontánea, lo que sugiere que las HSC requieren la expresión de A20 para suprimir la hepatitis crónica.

«Utilizando una técnica llamada secuenciación de ARN para determinar qué genes se expresaban, descubrimos que las células madre hematopoyéticas de ratón que carecían de A20 mostraban patrones de expresión compatibles con la inflamación», describe el Dr. Yasuhiro Asahina, uno de los autores principales del estudio. «Estas células también mostraban niveles atípicos de expresión de quimiocinas, que son moléculas importantes para la señalización de la inflamación».

Al trabajar con las células humanas LX-2, los investigadores hicieron observaciones similares a las de las células madre hematopoyéticas de ratón. Luego utilizaron técnicas moleculares para expresar altas cantidades de A20 en las células LX-2, lo que resultó en una disminución de los niveles de expresión de quimiocinas. Mediante investigaciones más profundas, el equipo identificó el mecanismo específico que regula este fenómeno.

«Nuestros datos sugieren que la A20 puede inhibir una proteína llamada DCLK1. Se sabe que la DCLK1 activa una importante vía proinflamatoria, conocida como señalización JNK, que aumenta los niveles de quimiocinas», explica el Dr. Kakinuma.

La inhibición de DCLK1 en células con expresión de A20 inhibida resultó en una expresión de quimiocinas mucho menor, lo que respalda aún más que A20 está involucrado en la inflamación en HSC a través de la vía DCLK1-JNK.

En general, este estudio proporciona hallazgos impactantes que enfatizan el potencial de A20 y DCLK1 en el desarrollo de nuevas terapias para la hepatitis crónica.