Identificación de marcadores clave en la progresión del cáncer de páncreas mediante un nuevo proceso de análisis

Utilizando un nuevo flujo de trabajo que integra la transcriptómica espacial y el aprendizaje automático para el análisis de imágenes y la integración con conjuntos de datos de células individuales, los investigadores del Centro de Cáncer Johns Hopkins Kimmel han identificado nuevos marcadores moleculares y celulares en el desarrollo de uno de los cánceres de páncreas más agresivos y mortales: el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).

El PDAC surge de lesiones precancerosas en el páncreas. Uno de estos tipos de lesiones, las neoplasias intraepiteliales pancreáticas (PanIN), pueden aparecer en el páncreas años antes de que progresen a un cáncer invasivo. Debido a que las PanIN son tan pequeñas, no se pueden detectar con pruebas de diagnóstico por imágenes clínicas convencionales.

Los métodos de análisis anteriores, como la secuenciación masiva y la secuenciación de células individuales, pueden captar la expresión genética de las células cancerosas y otros tipos de células en el microambiente tumoral. Sin embargo, lo que falta son las relaciones espaciales entre estos tipos de células dentro y alrededor de los tumores, dice la coautora principal del estudio, Luciane Kagohara, Ph.D., profesora adjunta de oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

Elana Fertig, Ph.D., profesora de oncología, directora de la división de ciencias cuantitativas de oncología y codirectora del Instituto de Convergencia y del Centro de Entrenamiento y Análisis de Células Individuales de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, también fue coautora principal del estudio.

Utilizando la transcriptómica espacial (una técnica utilizada para medir y mapear la expresión génica en una sección de tejido), los investigadores desarrollaron un proceso de análisis de tres vías para mapear los cambios en la expresión génica de nueve pacientes en 14 PanIN, incluidos cinco PanIN raros y de alto grado. Las herramientas de aprendizaje automático utilizadas para los análisis de imágenes (CODA) y para la integración con conjuntos de datos de células individuales de PDAC, a través de los innovadores métodos de integración multiómica CoGAPS (actividad génica coordinada en conjuntos de patrones) y projectR, se desarrollaron en estudios previos en Johns Hopkins.

Los investigadores han puesto sus datos y códigos a disposición de otros investigadores para descubrir más conocimientos sobre el cáncer de páncreas y, a través de herramientas de código abierto, adaptar los métodos de análisis de la transcriptómica espacial para la investigación biomédica en general.

Resultados de su trabajo, publicado 7 de agosto en Sistemas celularesproporcionan nuevos conocimientos sobre la expresión genética y la distribución espacial de diferentes tipos de células en el entorno precanceroso alrededor de las PanIN. Los hallazgos son clave para comprender cómo las PanIN progresan a PDAC, sentando las bases para la detección temprana futura de este y otros tipos de cáncer de páncreas.

El análisis de tres vías reveló que algunas características clave del cáncer de páncreas estaban presentes en los PanIN.

«Cuando analizamos la progresión de las lesiones de PanIN de grado normal a alto, descubrimos que la proliferación celular aumenta gradualmente mientras que la señalización inflamatoria disminuye, lo que puede ser importante para comprender la baja inmunogenicidad intrínseca de estos tumores», afirma Kagohara. Esto sugiere que las células dentro y alrededor de las PanIN ya están creando un entorno más inmunosupresor antes de que el PDAC invasivo se desarrolle por completo, afirma.

Los resultados también revelaron diferencias espaciales en las células. «Descubrimos que los fibroblastos asociados al cáncer, que desempeñan un papel importante en la biología del cáncer de páncreas y su respuesta a los tratamientos, ya estaban presentes en la etapa premaligna, lo que coincide con investigaciones anteriores en modelos animales de cáncer de páncreas, pero que no se había observado anteriormente en humanos», afirma Kagohara.

«Las PanIN son bastante pequeñas (de menos de un milímetro de tamaño), por lo que nos sorprendió mucho que, incluso usando muy pocas células, pudiéramos detectar fuertes señales de esas lesiones», añade.

«Esto es muy importante en el cáncer porque, por ejemplo, si queremos entender las respuestas inmunitarias a los tratamientos, necesitamos saber qué células inmunitarias están más cerca o más lejos del tumor. Pero también necesitamos entender si hay otros tipos de células que están bloqueando estas comunicaciones formando una barrera física o interactuando con las células neoplásicas».

Más allá de los principales hallazgos, el estudio destaca el poder de las herramientas computacionales para comprender mejor las enfermedades humanas.

La transcriptómica espacial es una tecnología muy potente para generar datos, afirma Kagohara, pero se necesitan las herramientas computacionales adecuadas para analizarlos. «Con las herramientas adecuadas, se pueden mejorar los resultados que se pueden extraer de estas nuevas tecnologías», afirma.

Para fomentar una mayor colaboración y análisis, los datos del estudio están disponibles en GEO (GSE254829) y el código está disponible en GitHub.

«A medida que generamos más y más datos sobre PanINs, la idea es identificar firmas moleculares para el desarrollo de pruebas de detección temprana», dice Kagohara. «Este es uno de los primeros estudios que genera un recurso abierto a otros investigadores en la búsqueda de estos marcadores tempranos en PanINs para que podamos aprender más sobre cómo la distribución espacial de las firmas moleculares y celulares afecta la progresión del cáncer de páncreas y la respuesta a los tratamientos».

Otros coautores del estudio son Alexander Bell, Jacob Mitchell, Ashley Kiemen, Melissa Lyman, Kohei Fujikura, Jae Lee, Eron Coyne, Sarah Shin, Sushma Nagaraj, Atul Deshpande, Pei-Hsun Wu, Dimitrios Sidiropoulos, Rossin Erbe, James Chell, Lauren Ciotti, Jacquelyn Zimmerman, Denis Wirtz, Won Jin Ho, Neeha Zaidi, Elizabeth Thompson, Elizabeth Jaffee y Laura Wood de Johns Hopkins. Investigadores de 10x Genomics de Pleasanton, California, contribuyeron al trabajo.