La investigación destaca el papel multifuncional de p21 más allá del control del ciclo celular

Un estudio que aborda la compleja regulación de las células madre hematopoyéticas destaca la naturaleza multifuncional de p21 más allá del control del ciclo celular. Mediante el uso de ratones p21-tdTomato, los investigadores diferencian entre p21-tdT⁺ y p21-tdT⁻ HSC.

Los resultados muestran que p21-tdT⁺ Las células madre hematopoyéticas muestran una mayor capacidad de autorrenovación y reconstitución. Zbtb18, regulado positivamente en p21-tdT⁺ Las HSC son cruciales para su capacidad de repoblación. p21 interactúa con ZBTB18 para suprimir cKit, lo que influye en la autorrenovación de las HSC.

El trabajo titulado «Zbtb18 reprime la expresión de cKit para regular la autorrenovación de células madre hematopoyéticas a través de la interacción con p21» es publicado en Proteína y célula el 9 de mayo de 2024.

Las principales conclusiones del estudio incluyen:

1. Aumento de la capacidad de autorrenovación en p21-tdT⁺ Células madre hematopoyéticas: p21-tdT⁺ Las HSC muestran capacidades mejoradas de reconstitución a largo plazo y de autorrenovación en comparación con p21-tdT⁻ HSC, como lo demuestra una mayor proporción de HSC en reposo (rHSC) después de la mieloablación.
2. Regulación transcripcional por p21 y Zbtb18: el análisis de RNA-seq revela expresión genética diferencial en p21-tdT⁺ Células madre hematopoyéticas, con Zbtb18 identificado como altamente expresado. La supresión de Zbtb18 afecta la reconstitución de las células madre hematopoyéticas, lo que indica su importancia en el proceso de autorrenovación.
3. Papel de p21 en la represión transcripcional: p21 interactúa con ZBTB18 para co-reprimir la expresión de cKit, contribuyendo a la regulación de la autorrenovación de HSC independientemente de su función inhibidora del ciclo celular convencional.
4. Cinética de división celular de p21-tdT⁺ HSC: las HSC p21-tdT+ experimentan menos divisiones celulares que las p21-tdT⁻ HSC, lo que sugiere que se encuentran en un estado relativamente inactivo del ciclo celular, lo que se correlaciona con su mayor capacidad de autorrenovación.
5. El análisis ATAC-seq revela cambios en la accesibilidad de la cromatina: p21-tdT⁺ Las HSC muestran una menor accesibilidad a la cromatina y más regiones reprimidas transcripcionalmente, aunque algunos genes están regulados positivamente, posiblemente debido al papel de p21 en la regulación transcripcional.

La investigación aporta nuevos conocimientos sobre el papel de p21 en la regulación de la autorrenovación de las HSC durante la homeostasis, demostrando su interacción con ZBTB18 para co-reprimir la expresión de cKit. Este estudio desafía la visión tradicional de p21 como un mero inhibidor del ciclo celular y destaca su funcionalidad multifacética en las HSC.

Distinguiendo p21-tdT⁺ de p21-tdT⁻ HSC, los autores revelan que p21-tdT⁺ Las HSC mantienen una mayor capacidad de autorrenovación, probablemente debido a su menor división celular y a una mejor regulación transcripcional.

Estos hallazgos contribuyen a una comprensión más profunda de los mecanismos que rigen el mantenimiento de las HSC y podrían tener implicaciones para las intervenciones terapéuticas destinadas a mejorar la función de las HSC.