La creación de la próxima generación de vacunas de ARNm: un estudio muestra potencial para dosis más bajas y una protección más duradera

Durante la pandemia de COVID-19, las vacunas de ARNm acudieron al rescate, se desarrollaron en un tiempo récord y salvaron vidas en todo el mundo. Los investigadores del Programa de Vacunas de Precisión del Hospital Infantil de Boston han desarrollado dos tecnologías novedosas que podrían hacer que estas y futuras vacunas de ARNm sean más potentes y duraderas, en dosis más pequeñas y con menos efectos secundarios.

Las vacunas de ARNm contra la COVID-19 que se utilizan actualmente instruyen a las células para que produzcan la proteína de pico del SARS-CoV-2. Esto ayuda al sistema inmunitario a reconocer el virus y a producir rápidamente anticuerpos contra él. Sin embargo, estas vacunas ofrecen una protección inmunitaria de corta duración, ya que requieren dosis de refuerzo frecuentes, y funcionan mal en personas mayores de 60 años. Además, inducen una reacción inflamatoria en todo el cuerpo, lo que provoca efectos secundarios.

El laboratorio del Dr. David Dowling buscaba algo mejor. «En las vacunas de ARNm actuales, la administración no está controlada», afirma Dowling. «La inmunomodulación es algo aleatorio y no está incorporada en la vacuna. Queríamos resolver ambos problemas mediante un diseño racional».

Impulsar las respuestas a las vacunas

El laboratorio de Dowling ha estudiado durante mucho tiempo una proteína inmunitaria natural llamada interleucina-12 (IL-12). En 2012, el laboratorio demostró que la IL-12 activa de forma potente las células dendríticas, que son las primeras células de respuesta cruciales del sistema inmunitario. Las células dendríticas pueden activar las células T auxiliares y asesinas, y pueden proporcionar un entorno propicio para desarrollar respuestas eficaces de las células B y la producción de anticuerpos.

Para optimizar la respuesta inmune, el nuevo estudio, publicado en Medicina traslacional científicaaprovechó una IL-12 específica, IL-12p70. Byron Brook, Ph.D., del Precision Vaccine Program, codirigió el trabajo con Valerie Duval, Ph.D., de la empresa de biotecnología Combined Therapeutics, Inc.

Descubrieron que la vacuna de ARNm actual de BioNTech/Pfizer contra la COVID-19 no induce la producción de IL-12p70 en las células humanas, por lo que diseñaron un ARNm que ordena explícitamente a las células que lo produzcan.

«Queríamos dar la señal necesaria para optimizar la respuesta inmune», dice Dowling.

Diseñaron el ARNm para que pudiera funcionar solo o usarse como adyuvante para potenciar otras vacunas. Cuando se lo administraron a ratones como adyuvante a la vacuna BioNTech/Pfizer, los animales produjeron grandes cantidades de IL-12p70 además de la proteína de la espícula.

El adyuvante potenció múltiples elementos de la respuesta inmunitaria (no solo la producción de anticuerpos, sino también la producción de citocinas y la actividad de las células inmunitarias), todos ellos importantes para la protección contra el SARS-CoV-2. Además, en ratones de edad avanzada, la respuesta inmunitaria con el adyuvante alcanzó niveles similares a los de los ratones adultos jóvenes.

La combinación de adyuvante y vacuna también produjo una inmunidad más duradera que la vacuna actual sola. Los animales que recibieron el adyuvante mostraron signos de inmunidad amplificada incluso un año después. Aunque se necesita más investigación, el adyuvante podría reducir la necesidad de administrar dosis de refuerzo frecuentes a los seres humanos.

Reducción de los efectos secundarios de las vacunas de ARNm

El nuevo ARNm incorpora una segunda tecnología, la denominada secuencia de protección multiorgánica (MOP), diseñada para reducir los efectos secundarios.

«Con el sistema MOP se consigue una distribución controlada sólo en las células musculares, donde se inyecta la vacuna», afirma Dowling. «Es un avance poco convencional».

Aunque el ARNm viaja a las células de todo el cuerpo, la secuencia MOP garantiza que actúe solo en el tejido muscular, algo que el equipo descubrió cuando lo probó en ratones. En otros tipos de tejidos, como los órganos vitales, MOP se une a los microARN dentro de las células, indicándoles que reciclen el ARNm para que no puedan usarlo para producir IL-12p70.

MOP fue compatible con el ARNm que codifica el antígeno de pico del SARS-CoV-2 y amplificó los efectos del ARNm IL-12p70, induciendo inmunidad tanto en ratones como en hámsteres.

Por último, debido a la potenciación de la producción de IL-12p70, se necesitaron dosis muy bajas de la vacuna de ARNm de BioNTech/Pfizer para estimular una respuesta inmunitaria fuerte. Esto podría ayudar a garantizar que haya suficiente suministro de vacunas en caso de que se necesiten rápidamente.

«Nuestra tecnología nos permite reducir la dosis de la vacuna y obtener el mismo nivel de respuesta inmunitaria», afirma Brook. «Esto es lo que se necesita para que las vacunas de ARNm se utilicen de forma más generalizada».

El equipo cree que la tecnología podría adaptarse a otras vacunas de ARNm en desarrollo, como las vacunas contra la gripe. Alternativamente, su ARNm podría administrarse como adyuvante junto con cualquier vacuna existente. Han pasado a probarla en primates, cuyos sistemas inmunológicos se parecen más a los de los humanos, con el objetivo final de iniciar un ensayo clínico de fase 1.