La secuenciación de ARN de lectura larga revela expresiones genéticas clave en la enfermedad de Alzheimer

Investigadores del Centro Sanders-Brown sobre el Envejecimiento de la Universidad de Kentucky están trabajando para desarrollar una herramienta de diagnóstico presintomático de la enfermedad de Alzheimer.

«Si bien la necesidad de mejores tratamientos es clara, tales tratamientos no serán muy significativos si se administran después de que los síntomas hayan aparecido. Para entonces, la enfermedad de Alzheimer ha estado devastando el cerebro durante décadas hasta el punto de que el cerebro ya no puede compensar los efectos extremos. muerte celular», dijo Mark TW Ebbert, Ph.D., profesor de Sanders-Brown y profesor asociado en el Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina con un nombramiento conjunto en el Departamento de Neurociencia.

Ebbert lidera el equipo de investigación detrás del estudio titulado «Mapeo de la diversidad de isoformas de ARN médicamente relevante en la corteza frontal humana envejecida con secuencia de ARN de lectura larga profunda» que se publicó recientemente publicado en Naturaleza Biotecnología.

El equipo de Ebbert incluye a los autores principales Bernardo Aguzzoli Heberle, Ph.D. candidato de Sanders-Brown, y Jason A. Brandon, Ph.D., científico de Sanders-Brown y del Departamento de Medicina Interna.

El equipo está utilizando una técnica de vanguardia conocida como secuenciación de lectura larga. Estas tecnologías permiten un nuevo nivel de análisis de ADN y ARN, que es la molécula que ayuda a traducir el código genético del ADN en proteínas.

Un solo gen humano puede producir múltiples moléculas de ARN y proteínas diferentes, llamadas isoformas, lo que le permite realizar múltiples funciones. La secuenciación de lectura larga ayuda a los investigadores de Sanders-Brown a identificar y medir estas isoformas de ARN de un solo gen en todo el genoma. Esto también supera las limitaciones técnicas de la secuenciación estándar de lectura corta.

«Como prueba de principio, secuenciamos tejido cerebral envejecido de la corteza frontal, tanto cerebros sanos como cerebros con la enfermedad de Alzheimer. Nuestro equipo identificó 99 isoformas de ARN que aumentaban o disminuían en los cerebros con Alzheimer, incluso cuando la actividad genética general no cambiaba. «, dijo Ebbert.

«Esto muestra la importancia de comprender las isoformas y sus funciones únicas en un gen junto con su papel en la salud y la enfermedad humanas. De hecho, encontramos más de 1.900 genes que expresan múltiples isoformas de ARN relacionadas con enfermedades humanas».

El equipo de Sanders-Brown descubrió que algunos de esos genes son médicamente relevantes en enfermedades relacionadas con el cerebro, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el trastorno del espectro autista y el trastorno por uso de sustancias.

«Este paso en la comprensión del genoma humano es emocionante, pero simplemente no es suficiente. Tenemos mucho más que hacer para comprender cómo las isoformas individuales de ARN están involucradas en enfermedades, incluida la enfermedad de Alzheimer, y cómo abordarlas terapéuticamente. Hay mucho trabajo por hacer si queremos vencer la enfermedad de Alzheimer», afirmó Ebbert.

El equipo también descubrió cinco variantes de ARN nuevas y complejas del ADN mitocondrial. Los investigadores creen que este es el primer estudio que identifica este material genético en tejido humano.

«Aunque su expresión es baja, estos genes podrían servir como biomarcadores de la función mitocondrial, que desempeñan un papel importante en muchas enfermedades relacionadas con la edad. Es crucial comprender el papel que desempeñan estas nuevas isoformas en la salud y las enfermedades humanas», dijo Ebbert.

Los científicos de Sanders-Brown esperan que estos hallazgos puedan conducir a objetivos nuevos y más precisos para el tratamiento y diagnóstico de enfermedades en una amplia gama de enfermedades humanas complejas.

«Con este método, hemos demostrado que existe la posibilidad de atacar específicamente isoformas que promueven la salud o la disfunción celular en lugar de tratar un gen como una entidad única», dijo Ebbert. «El análisis también puede ayudarnos a revelar firmas únicas en la enfermedad de Alzheimer que no son detectables a nivel genético».

Los investigadores dicen que se necesitan estudios más amplios para comprender mejor los patrones de ARN en enfermedades complejas y la secuenciación profunda de ARN de lectura larga será una herramienta necesaria para ese trabajo.

«También estamos increíblemente agradecidos con los pacientes que han donado al Banco de Tejidos del Centro de la Enfermedad de Alzheimer del Reino Unido», dijo Ebbert. «Sin su participación, este nivel de estudio científico no sería posible».

Este estudio reunió a un equipo de investigadores del Departamento de Farmacología y Ciencias de la Nutrición de la Facultad de Medicina del Reino Unido; Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio; y Departamento de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular; Facultad de Medicina de la Universidad Emory en Georgia; University College de Londres en el Reino Unido; Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York; y la Clínica Mayo en Arizona.