El receptor A2A regula la fuerza con la que el sistema inmunitario innato ataca a las células enfermas. Investigadores de la Universidad de Bonn ahora han podido mostrar por primera vez cómo un importante inhibidor se une al receptor. En el futuro, los resultados facilitarán la búsqueda específica de moléculas que den más fuerza al sistema inmunitario innato. Estos podrían usarse, por ejemplo, en la lucha contra el cáncer, pero también contra enfermedades cerebrales como el Alzheimer o el Parkinson. La versión final del estudio ha sido publicada en la revista Angewandte Chemie International Edition.
Cualquiera que disfrute leyendo thrillers lo sabe: antes de que los ladrones irrumpan en una mansión, les gusta arrojar una jugosa chuleta sobre la cerca, en la que han escondido algunas pastillas para dormir. Cuando los perros guardianes llegan a su segunda cena, sucumben a un sueño profundo poco después. Las joyas de la señora de la casa cambian de manos mucho más imperturbables después de eso.
Las células tumorales a menudo actúan de manera muy similar: expulsan pastillas para dormir que paralizan el sistema inmunitario. Más concretamente, se rodean de una nube de adenosina, un importante mensajero endógeno. De esta manera, desactivan las propias «células asesinas» del cuerpo, que de otro modo causarían la muerte de las células cancerosas.
Esto se debe a que las moléculas de adenosina se unen a diminutas antenas en la superficie de las células inmunitarias, los receptores A2A (la abreviatura significa «receptores de adenosina tipo 2A»). Esto noquea a las tropas defensivas, por así decirlo. Por lo tanto, investigadores de todo el mundo están buscando moléculas que puedan bloquear el receptor A2A y prevenir el efecto paralizante de la adenosina.
Bombardeo con rayos X
«Nuestro estudio debería facilitar mucho esta búsqueda», explica la Prof. Dra. Christa Müller del Instituto Farmacéutico de la Universidad de Bonn. «Hemos agregado variantes novedosas de un inhibidor conocido, una sustancia llamada precargante, al receptor A2A. Luego creamos cristales a partir de los complejos receptor-inhibidor; es la primera vez en el mundo que esto se logra con sustancias similares a precargantes». .»
La cristalización permitió dilucidar la estructura del complejo. «Para ello, bombardeamos el recinto con rayos X», explica Tobias Claff, que realizó la mayor parte de los experimentos. «El cristal difracta los rayos. La forma en que lo hace nos permite deducir la estructura espacial del complejo, hasta la disposición de los átomos individuales y sus interacciones».
De esta manera, los investigadores pudieron mostrar a qué puntos se une el precargado del receptor A2A. Con este conocimiento, ahora es posible modificar específicamente el inhibidor para darle mejores propiedades. Además de tener el efecto más fuerte posible, los medicamentos, por ejemplo, no deben descomponerse demasiado rápido. También necesitan poder llegar al lugar donde se supone que deben hacer su trabajo, en este caso, el cerebro. «Nuestro estudio facilitará mucho la optimización de la sustancia», dice Claff con optimismo.
A2A pertenece a un grupo de receptores que regulan funciones clave en el cuerpo. Atraviesan la membrana de las células. La parte de ellos que se encuentra en el exterior de la membrana sirve como sensor y recibe señales moleculares como una antena. Cuando lo hace, desencadena reacciones específicas con su parte que sobresale en la célula. Esto luego activa ciertos genes, por ejemplo.
Tinte unido a la molécula inhibidora
«Estos receptores son inmensamente importantes debido a su posición central», dice Christa Müller, quien también es miembro de las Áreas de Investigación Transdisciplinaria (TRA) «Building Blocks of Matter» y «Life and Health». «Muchos de ellos, sin embargo, lamentablemente son relativamente inestables. Esto es desfavorable para los análisis estructurales de rayos X: la cristalización lleva días, a veces incluso semanas». Por lo tanto, los investigadores modificaron específicamente el receptor A2A en un solo punto, haciéndolo considerablemente más estable.
Además, lograron adherir un tinte al precargado con una especie de hilo molecular. «Esto nos permite controlar en qué parte del tejido se une la precarga al receptor A2A», dice Müller. Al mismo tiempo, la longitud y la flexibilidad de la nanocadena aseguran que el inhibidor no se obstruya para unirse al receptor.
Ambos avances también podrían servir como modelos para trabajar con otros receptores que pertenezcan al mismo grupo. “Los métodos que hemos desarrollado en Bonn en los últimos años nos permitirán dilucidar la estructura de tales y otras proteínas de la membrana celular en el futuro”, está convencido el farmacéutico. «No hay muchas instalaciones de investigación que puedan hacer este tipo de análisis estructural de moléculas extremadamente complejas».
Instituciones participantes y financiación:
Además de la Universidad de Bonn, participaron el Centro de Biología de Sistemas Estructurales (CSSB) y Forschungszentrum Jülich. El estudio fue financiado por la Fundación Alemana de Investigación y el Ministerio Federal de Educación e Investigación.
