Un ‘microscopio matemático’ revela un mecanismo novedoso y energéticamente eficiente de memoria de trabajo que funciona incluso durante el sueño

Los investigadores de UCLA Health han descubierto un mecanismo que crea recuerdos y al mismo tiempo reduce el costo metabólico, incluso durante el sueño. Esta memoria eficiente se produce en una parte del cerebro que es crucial para el aprendizaje y la memoria, y donde comienza la enfermedad de Alzheimer.

El descubrimiento se publica en la revista. Comunicaciones de la naturaleza.

¿Te suena esto familiar? Vas a la cocina a buscar algo, pero cuando llegas olvidas lo que querías. Esta es tu memoria de trabajo fallando. La memoria de trabajo se define como recordar cierta información durante un período corto mientras haces otras cosas. Usamos la memoria de trabajo prácticamente todo el tiempo.

Los pacientes con Alzheimer y demencia tienen déficits de memoria de trabajo y también se manifiestan en el deterioro cognitivo leve (DCL). De ahí que se hayan dedicado considerables esfuerzos a comprender los mecanismos mediante los cuales las vastas redes de neuronas del cerebro crean la memoria de trabajo.

Durante las tareas de la memoria de trabajo, la capa más externa del cerebro, conocida como neocorteza, envía información sensorial a regiones más profundas del cerebro, incluida una región central llamada corteza entorrinal, que es crucial para formar recuerdos. Las neuronas de la corteza entorrinal muestran una compleja gama de respuestas que han desconcertado a los científicos durante mucho tiempo y que dieron lugar al Premio Nobel de Medicina de 2014, pero se desconocen los mecanismos que rigen esta complejidad. La corteza entorrinal es donde comienza a formarse la enfermedad de Alzheimer.

«Por lo tanto, es fundamental comprender qué tipo de magia ocurre en la red cortico-entorrinal, cuando la neocorteza se comunica con la corteza entorrinal, que la convierte en memoria de trabajo. Podría proporcionar un diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer y la demencia relacionada, y el deterioro cognitivo leve. «, dijo el autor correspondiente Mayank Mehta, neurofísico y director del Centro de Neurofísica WM Keck y del Centro de Física de la Vida de UCLA.

Para solucionar este problema, Mehta y sus coautores idearon un enfoque novedoso: un «microscopio matemático».

En el mundo de la física, los modelos matemáticos se utilizan comúnmente, desde Kepler hasta Newton y Einstein, para revelar cosas asombrosas que nunca hemos visto o siquiera imaginado, como el funcionamiento interno de las partículas subatómicas y el interior de un agujero negro. Los modelos matemáticos también se utilizan en las ciencias del cerebro, pero sus predicciones no se toman tan en serio como en la física. La razón es que en física las predicciones de las teorías matemáticas se prueban cuantitativamente, no sólo cualitativamente.

Se cree comúnmente que tales pruebas experimentales cuantitativamente precisas de teorías matemáticas son inviables en biología porque el cerebro es mucho más complejo que el mundo físico. Las teorías matemáticas en física son muy simples e implican muy pocos parámetros libres y, por tanto, pruebas experimentales precisas. En cambio, el cerebro tiene miles de millones de neuronas y billones de conexiones, una pesadilla matemática, por no hablar de un microscopio de alta precisión.

«Para abordar este desafío aparentemente imposible de idear una teoría simple que aún pueda explicar los datos experimentales de la dinámica de la memoria in vivo con alta precisión, planteamos la hipótesis de que el diálogo cortico-entorrinal y la magia de la memoria ocurrirán incluso cuando los sujetos estén durmiendo. o anestesiados», afirmó el Dr. Krishna Choudhary, autor principal del estudio. «Al igual que un automóvil se comporta como un automóvil cuando está en ralentí o va a 70 mph».

Luego, los investigadores hicieron otra suposición importante: la dinámica de toda la corteza y de la corteza entorrinal durante el sueño o la anestesia puede ser captada por sólo dos neuronas. Estas suposiciones redujeron el problema de las interacciones de miles de millones de neuronas a sólo dos variables libres: la fuerza de la información desde la neocorteza a la corteza entorrinal y la fuerza de las conexiones recurrentes dentro de la corteza entorrinal. Si bien esto hace que el problema sea matemáticamente manejable, plantea la pregunta obvia: ¿es cierto?

«Si probamos nuestra teoría cuantitativamente con datos in vivo, entonces estos serán sólo juegos matemáticos interesantes, no una comprensión sólida de la magia de la creación de memoria», dijo Mehta.

Las pruebas experimentales cruciales de esta teoría requirieron experimentos sofisticados por parte del Dr. Thomas Hahn, coautor que ahora es profesor en la Universidad de Basilea y psicólogo clínico.

«La corteza entorrinal es un circuito complicado. Para probar realmente la teoría necesitábamos técnicas experimentales que no sólo pudieran medir la actividad neuronal con alta precisión, sino también determinar la identidad anatómica precisa de la neurona», dijo Hahn.

Hahn y el Dr. Sven Berberich, también coautor, midieron el potencial de membrana de neuronas identificadas de la corteza entorrinal in vivo, utilizando la técnica de parche de células completas y luego técnicas anatómicas para identificar la neurona. Simultáneamente midieron la actividad de la corteza parietal, una parte de la neocorteza que envía información a la corteza entorrinal.

«Una teoría matemática y datos sofisticados in vivo son necesarios y interesantes, pero teníamos que afrontar un desafío más: ¿cómo se puede mapear esta teoría simple en datos neuronales complejos?» dijo Mehta.

«Esto requirió un período prolongado de desarrollo para generar un ‘microscopio matemático’ que pueda revelar directamente el funcionamiento interno de las neuronas mientras crean memoria», dijo Choudhary. «Hasta donde sabemos, esto no se había hecho antes».

Los autores observaron que, al igual que una ola del océano que se forma y luego choca contra la costa, las señales de la neocorteza oscilan entre estados de encendido y apagado en intervalos mientras una persona o un animal duerme. Mientras tanto, la corteza entorrinal actuó como un nadador en el agua que puede subir cuando se forma la ola y luego bajar cuando retrocede. Los datos mostraron esto y el modelo también lo captó. Pero utilizando esta simple comparación, el modelo tomó vida propia y descubrió un nuevo tipo de estado de memoria conocido como inactividad espontánea persistente, dijo Mehta.

«Es como si llegara una onda y la corteza entorrinal dijera: ‘No hay ninguna onda. Voy a recordar que recientemente no hubo ninguna onda, así que ignoraré esta onda actual y no responderé en absoluto’. Esto es una inactividad persistente», afirmó Mehta. «Como alternativa, la actividad persistente ocurre cuando la onda cortical desaparece pero las neuronas entorrinales recuerdan que hubo una onda muy recientemente y continúan avanzando».

Si bien muchas teorías sobre la memoria de trabajo habían demostrado la presencia de actividad persistente, como descubrieron los autores, la inactividad persistente era algo que el modelo predijo y nunca antes se había visto.

«Lo bueno de la inactividad persistente es que prácticamente no requiere energía, a diferencia de la actividad persistente, que requiere mucha energía», dijo Mehta. «Aún mejor, la combinación de actividad persistente e inactividad duplica con creces la capacidad de memoria y reduce a la mitad el costo de energía metabólica».

«Todo esto parecía demasiado bueno para ser verdad, por lo que realmente llevamos nuestro microscopio matemático al límite, a un régimen para el que no estaba diseñado para funcionar», dijo el Dr. Choudhary. «Si el microscopio fuera correcto, seguiría funcionando perfectamente incluso en situaciones inusuales».

«El microscopio matemático hizo una docena de predicciones, no sólo sobre el entorrinal sino también sobre muchas otras regiones del cerebro. Para nuestra sorpresa, el microscopio matemático funcionó en todas las ocasiones», continuó Mehta. «Una coincidencia tan casi perfecta entre las predicciones de una teoría matemática y los experimentos no tiene precedentes en la neurociencia.

«Este modelo matemático, que se adapta perfectamente a los experimentos, es un nuevo microscopio», añadió Mehta. «Revela algo que ningún microscopio existente podría ver sin él. No importa cuántas neuronas se hayan tomado imágenes, no habría revelado nada de esto. De hecho, las deficiencias metabólicas son una característica común de muchos trastornos de la memoria».

El laboratorio de Mehta está ahora dando seguimiento a este trabajo para comprender cómo se forma la memoria de trabajo compleja y qué funciona mal en la corteza entorrinal durante la enfermedad de Alzheimer, la demencia y otros trastornos de la memoria.