Un estudio sobre la inflamación del hígado inducida por el cáncer encuentra una diana terapéutica prometedora

La inflamación del hígado, un efecto secundario común de los cánceres en otras partes del cuerpo, se ha asociado durante mucho tiempo con peores resultados del cáncer y, más recientemente, con una mala respuesta a la inmunoterapia. Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Centro Oncológico Abramson y la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ha encontrado una importante razón.

En su estudio, publicado hoy en Inmunología de la naturalezalos investigadores descubrieron que la inflamación del hígado inducida por el cáncer hace que las células del hígado secreten proteínas llamadas proteínas amiloide A séricas (SAA), que circulan por el cuerpo y obstaculizan la capacidad de las células T, las principales armas anticancerígenas del sistema inmunológico, para infiltrarse y atacar. tumores en otros lugares.

«Queremos comprender mejor qué causa que el cáncer resista o responda a la inmunoterapia para ayudar a diseñar estrategias más efectivas para los pacientes», dijo el autor principal Gregory Beatty, MD, Ph.D., profesor asociado de Hematología-Oncología y director de Clínica. e investigación traslacional para el Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de Penn.

«Nuestros hallazgos muestran que las células del hígado, con su liberación de proteínas SAA, sirven eficazmente como un punto de control inmunológico que regula la inmunidad anticancerígena, lo que las convierte en un objetivo terapéutico prometedor».

El estudio se basa en investigaciones anteriores del equipo, incluidos los coautores Meredith Stone, Ph.D., investigadora asociada, y Jesse Lee, estudiante de posgrado, sobre la inflamación del hígado en el cáncer: en un estudio de 2019, mostraron cómo promueve la metástasis del tumor pancreático a ese órgano.

En 2021, investigadores del Laboratorio Beatty observaron que la inflamación sistémica, que involucra muchas de las mismas moléculas implicadas en la metástasis hepática, se asocia con peores respuestas a las inmunoterapias en pacientes con cáncer de páncreas. El último estudio fue diseñado para investigar con más detalle cómo la inflamación del hígado puede bloquear los efectos de estas terapias de estimulación inmunológica.

Primero, observaron modelos de cáncer de páncreas en ratones y midieron la cantidad de infiltración de células T en los tumores de páncreas, un indicador básico de la actividad inmune antitumoral. Descubrieron que los ratones con menos infiltración de células T en sus tumores tendían a tener más inflamación del hígado. Estos ratones también mostraron signos más fuertes de una vía de señalización inflamatoria llamada vía IL-6/JAK/STAT3, la misma que el equipo había implicado en la metástasis hepática en su estudio de 2019.

A continuación, los investigadores demostraron que la activación de STAT3 en las células del hígado está asociada con la producción reducida de células inmunitarias llamadas células dendríticas, que son fundamentales para las respuestas normales de las células T. Cuando los científicos eliminaron STAT3 de las células hepáticas, la producción de células dendríticas y la actividad de las células T aumentaron, y los tumores que anteriormente solo tenían una baja infiltración de células T desarrollaron una alta infiltración de células T.

Finalmente, el equipo descubrió que la activación de STAT3 en las células del hígado tiene su efecto supresor de las células dendríticas y de las células T al inducir la producción de proteínas SAA, que se dirigen a los receptores de las células inmunitarias. La eliminación de las proteínas SAA tuvo el mismo efecto de restauración inmune que la eliminación de STAT3, y aumentó los tiempos de supervivencia y la probabilidad de curación en ratones a los que se les extirparon quirúrgicamente tumores de páncreas.

Para tener una idea de si los hallazgos del modelo de ratón se trasladarían a los humanos, los investigadores midieron los niveles de SAA en muestras de tejido de pacientes cuyos tumores pancreáticos habían sido extirpados quirúrgicamente y descubrieron que aquellos con niveles bajos de SAA en el momento de la cirugía tuvieron tiempos de supervivencia significativamente más largos después. .

«Los hallazgos traslacionales en pacientes humanos resaltan la probable relevancia clínica de nuestros descubrimientos en ratones», dijo Beatty. «Ahora que hemos demostrado cómo la inflamación del hígado supone un obstáculo para la inmunoterapia, nuestro siguiente paso es ver si se puede utilizar la misma vía para revertir la inflamación en pacientes que ya tienen metástasis hepática».

El equipo de investigación ahora está trabajando para establecer más estudios preclínicos y eventualmente clínicos de agentes inhibidores de STAT3 y/o SAA como posibles terapias complementarias en combinación con inmunoterapia (por ejemplo, antes de la cirugía) que podrían mejorar los resultados de los pacientes con cáncer.