Nuevas herramientas de IA abordan los sarcomas de tejidos blandos e identifican nuevas estrategias de tratamiento

Utilizando nuevas herramientas de aprendizaje automático desarrolladas en Stanford Medicine, los investigadores han mapeado tres configuraciones celulares distintas que corresponden a resultados clínicos de pacientes con un cáncer raro y difícil de tratar llamado sarcoma de tejido blando.

En particular, la técnica identificó una vecindad celular que se correlacionaba con una respuesta positiva a la inmunoterapia, lo que puede ayudar a los médicos a tomar decisiones de tratamiento.

«Estos cánceres son un desafío», afirmó Everett Moding, MD, Ph.D., profesor asistente de oncología radioterápica.

«Hasta la mitad de los pacientes diagnosticados con un tumor primario desarrollarán metástasis a distancia, pero no tenemos una buena manera de predecir quién. La quimioterapia generalmente no funciona bien para estos pacientes y la mayoría no responde a la inmunoterapia. Identificar «Los patrones sobre si los diferentes tipos de células interactúan entre sí y cómo interactúan entre sí y correlacionarlos con el resultado son fundamentales para comprender más sobre la complejidad de esta enfermedad y mejorar los resultados».

Moding es el autor principal del estudiarque fue publicado en Cáncer de la naturaleza. Los autores principales son el estudiante de posgrado Ajay Subramanian, la ex asistente de investigación Neda Nemat-Gorgani y el becario de hematología y oncología médica Timothy Ellis-Caleo, MD.

Un cáncer raro

Los sarcomas de tejidos blandos son poco comunes: cada año sólo se diagnostican unos 13.500 casos en los Estados Unidos. Surgen de las llamadas células mesenquimales, que forman los tejidos conectivos del cuerpo, en lugar de las células epiteliales, que recubren los órganos internos y la piel y de las que surgen la mayoría de los otros cánceres, llamados carcinomas. Esta distinción sugiere que la biología subyacente de los sarcomas puede diferir de la de los cánceres más comunes.

Hay muchos subtipos de cáncer, que se desarrolla en tejidos blandos como la grasa, los vasos sanguíneos, los tejidos fibrosos o los músculos. Aproximadamente la mitad de todos los sarcomas de tejidos blandos comienzan en un brazo o una pierna; alrededor del 40% se originan en el abdomen. La cirugía puede curar a muchas personas si el cáncer está localizado, pero la mediana de supervivencia es inferior a dos años para las personas con enfermedad metastásica.

Los investigadores se están dando cuenta de que estudiar la interacción entre diferentes tipos de células, conocido como microambiente tumoral, proporciona información fundamental sobre la biología de los tumores. Pero la rareza de los sarcomas de tejidos blandos, los numerosos subtipos de la enfermedad y el hecho de que muchas muestras de tejido se hayan conservado e incluido en parafina han hecho que dicho análisis sea un desafío.

Las técnicas que incluyen la citometría de flujo, que separa células individuales en lotes de manera muy similar a un clasificador de monedas, o la secuenciación de ARN unicelular, que proporciona una lectura de los mensajes de ARN (y, por lo tanto, de los tipos de proteínas) que produce una célula individual, no son posible sin muestras frescas de tumores similares de muchos pacientes.

En cambio, los investigadores involucrados en el estudio recurrieron a una técnica de aprendizaje automático llamada EcoTyper, desarrollada en 2021 en el laboratorio de Medicina de Stanford del Dr. Aaron Newman, profesor asistente de ciencia de datos biomédicos; y otro llamado CIBERSORTx, desarrollado en 2019 por Newman y Ash Alizadeh, MD, Ph.D., profesor de la familia Moghadam, profesor de medicina y líder del Programa de Genómica del Cáncer en el Instituto del Cáncer de Stanford.

Como un adivino inquietantemente preciso, CIBERSORTx predice los distintos tipos de células en una muestra de tejido a granel basándose en la abundancia relativa y los patrones de los mensajes de ARN en la muestra. EcoTyper se basa en esta predicción para determinar qué están haciendo los tipos de células (una condición llamada estado celular) y con qué otras células están interactuando. La información permite a los investigadores construir una imagen de vecindarios celulares complejos dentro del tejido tumoral que indican cómo el tumor está (o no) prosperando.

Nuevas perspectivas

«El aprendizaje automático supera muchos de los problemas que han estado frenando nuestra comprensión de los sarcomas de tejidos blandos», afirmó Moding. «No necesitamos tejido fresco y podemos utilizar enfoques computacionales para saber qué tipos de células contiene un tumor y cuáles tienden a interactuar entre sí. Podemos utilizar datos disponibles públicamente para generar nuevos conocimientos».

Utilizando CIBERSORTx y Ecotyper, los investigadores identificaron 23 estados celulares distintos en nueve tipos de células en sarcomas de tejidos blandos aislados de varios cientos de pacientes.

EcoTyper utilizó esta información para identificar tres comunidades multicelulares, llamadas ecotipos. Estos ecotipos, encontraron los investigadores, se correlacionaban con los resultados clínicos de los pacientes.

En general, a los pacientes cuyos tumores contenían comunidades celulares con una alta proporción de células inmunes que combaten el cáncer les fue significativamente mejor que a los pacientes con tumores que tenían pocas células inmunes y niveles elevados de proteínas involucradas en una vía de señalización llamada Hedgehog.

Las personas cuyos tumores contenían un número intermedio de células inmunitarias y mostraban niveles elevados de mensajes de ARN implicados en las vías de señalización asociadas al cáncer llamadas MYC y MTORC1 tuvieron los peores resultados, pero también tenían muchas más probabilidades de responder a la inmunoterapia que cualquiera de los dos anteriores. grupos.

«Esto es un poco inusual», dijo Moding. «Descubrimos que los tumores de sarcoma de tejido blando que responden bien a la inmunoterapia tienen un nivel intermedio de infiltración por células inmunes, mientras que estudios previos de otros tipos de cáncer han encontrado que los tumores con muchas células inmunes (una condición conocida como 'inmune caliente') son los que tienen más probabilidades de responder a la inmunoterapia».

Los investigadores estudiaron muestras almacenadas de sarcomas de tejido blando y compararon sus hallazgos con los resultados clínicos de los pacientes de quienes los obtuvieron. Moding y sus colegas ahora esperan realizar un estudio prospectivo similar con pacientes recién diagnosticados para investigar si los nuevos ecotipos pueden usarse con éxito para guiar la atención al paciente.

«Actualmente, la inmunoterapia se utiliza principalmente como terapia de segunda línea para estos pacientes», afirmó Moding. «Pero estamos empezando a comprender la complejidad de las interacciones entre las células cancerosas y las células inmunitarias, y esperamos aprovecharlas para mejorar los resultados y desarrollar nuevas terapias».

Investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering y del Centro Médico Weill Cornell contribuyeron al trabajo.