La nueva terapia podría ayudar a las personas con asma, EPOC, fibrosis quística y enfermedad pulmonar relacionada con el cáncer

Un equipo de investigación multicéntrico codirigido por el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas desarrolló el primer fármaco para tratar la secreción descontrolada de mucinas en las vías respiratorias, que causa síntomas potencialmente mortales en millones de estadounidenses con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( EPOC) y fibrosis quística (FQ), así como enfermedades pulmonares resultantes del cáncer y el tratamiento del cáncer. El estudio fue publicado hoy en Naturaleza.

«La mucosidad es un problema importante en la medicina pulmonar, porque en las personas con estas enfermedades pulmonares comunes, la mucosidad espesa puede bloquear las vías respiratorias y causar síntomas que van desde una tos leve hasta una disminución muy grave de la función pulmonar», dijo Burton Dickey, MD, profesor de Medicina Pulmonar y co-autor correspondiente del estudio. «La mayoría de los medicamentos para estas afecciones funcionan para reducir la inflamación o expandir las vías respiratorias para ayudar a las personas a respirar mejor, pero la mucosidad es el problema más grave. Nuestra investigación ha creado el primer medicamento que detendría la secreción de mucina».

Las enfermedades pulmonares mucoobstructivas afectan a cientos de millones de personas en todo el mundo. En los EE. UU., alrededor de 25 millones de personas tienen asma, 16 millones de adultos han sido diagnosticados con EPOC y la FQ es la enfermedad genética potencialmente mortal más común. Muchos pacientes con cáncer terminan con enfermedad pulmonar porque sus tratamientos contra el cáncer o el cáncer en sí los deja inmunodeprimidos.

Normalmente, las mucinas se liberan gradualmente en las vías respiratorias, donde absorben agua y forman una fina capa de mucosidad protectora que atrapa a los patógenos y que los cilios eliminan fácilmente. En las enfermedades pulmonares mucoobstructivas, se liberan repentinamente grandes volúmenes de mucina y, al no poder absorber suficiente agua, se produce una mucosidad espesa que puede obstruir las vías respiratorias y afectar la función pulmonar.

El laboratorio de Dickey comenzó a estudiar la secreción de mucina hace dos décadas y previamente identificó los genes y proteínas clave involucrados, mostrando cómo la sinaptotagmina y un complejo SNARE, similar al que se encuentra en las neuronas, contribuyen al proceso clave de la fusión de membrana desencadenada por Ca2+.

«Construimos una imagen de cómo se veía la maquinaria secretora y conocíamos a todos los jugadores principales», dijo Dickey. «Una vez que tuvimos una idea de cómo funcionaban todas las piezas juntas, determinamos que la sinaptotagmina-2 (Syt2) era la mejor proteína para bloquear la secreción de mucina porque solo se activa con un alto nivel de estimulación. Por lo tanto, bloquear la actividad de Syt2 debería evitar la liberación repentina y masiva de mucina sin afectar la secreción de mucina de referencia lenta y constante que se requiere para la salud de las vías respiratorias».

En este estudio, un esfuerzo de colaboración entre MD Anderson, Stanford Medicine y la Universidad de Ulm, los investigadores verificaron Syt2 como una proteína diana terapéutica viable en varios tipos de modelos preclínicos. Philip Jones, Ph.D., vicepresidente de Therapeutics Discovery y director del Institute for Applied Cancer Science, diseñó un péptido con grapas de hidrocarburo, SP9, para bloquear Syt2, basado en estructuras desarrolladas por los colaboradores de Stanford, incluido el co-correspondiente senior autor Axel Brunger, Ph.D., profesor de Fisiología Molecular y Celular.

Los péptidos grapados son un desarrollo terapéutico reciente que involucra aminoácidos modificados que forman puentes cruzados de hidrocarburos para mantener su estructura rígida para que puedan unirse a una proteína objetivo y mostrar una mayor estabilidad. Los péptidos grapados se han usado para tratar otras enfermedades, incluido el cáncer, pero SP9 representaría el primer péptido grapado que se usaría como tratamiento inhalado.

En un modelo de sistema reconstituido en el laboratorio Stanford de Brunger, Ying Lai, Ph.D., usó SP9 para interrumpir con éxito la fusión de membrana desencadenada por Ca2+. El laboratorio de Ulm de Manfred Frick, Ph.D., utilizó SP9 conjugado con un péptido de penetración celular en células epiteliales cultivadas para inhibir la secreción rápida de mucina. Luego, el laboratorio de Dickey usó una versión en aerosol en un modelo de ratón para confirmar que el fármaco redujo la secreción de mucina y el bloqueo de las vías respiratorias por la mucosidad. Es importante destacar que SP9 no afectó la vía de liberación lenta para la secreción normal de mucina.

«Un fármaco inhalado como este podría ayudar a alguien durante un ataque agudo de enfermedad de las vías respiratorias al detener la secreción rápida de mucina y, por extensión, evitar la producción de moco espeso. No se puede mover el aire a través de una vía respiratoria que está obstruida», dijo Dickey. «En el asma, la EPOC y la FQ, se ha demostrado que los tapones persistentes provocan la enfermedad más grave. Ahora tenemos un fármaco que podría ser muy importante si se demuestra que funciona en los ensayos clínicos».

El péptido SP9 grapado se refinará aún más antes de pasar a los estudios en humanos, como es habitual en las terapias en esta etapa de desarrollo, y puede entrar en ensayos clínicos en un par de años.

Dickey y los coautores son inventores de una solicitud de patente relacionada con SP9.