Científicos descubren un nuevo tipo de muerte celular relacionado con el cobre

El cobre es un elemento esencial de la vida, desde bacterias y hongos hasta plantas y animales. En los humanos, se une a las enzimas para ayudar a que la sangre coagule, las hormonas maduren y las células procesen la energía. Pero demasiado cobre mata las células, y ahora los científicos han descubierto cómo.

Investigadores del Instituto Broad del MIT y Harvard han descubierto una nueva forma de muerte celular inducida por cobre. Dirigido por el científico investigador Peter Tsvetkov y el director del instituto Todd Golub, el equipo descubrió que el cobre se une a proteínas especializadas, lo que hace que formen grumos dañinos y también interfiere con la función de otras proteínas esenciales. Las células entran en un estado de estrés tóxico y finalmente mueren.

Al arrojar luz sobre los componentes clave de este proceso, la investigación también identificó qué células son particularmente vulnerables a la muerte inducida por cobre. Los hallazgos podrían ayudar a los investigadores a comprender mejor las enfermedades en las que el cobre está desregulado e incluso podrían informar el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer. La investigación se publica en Ciencia.

«El cobre es un arma de doble filo: muy poco y las células no pueden sobrevivir. Pero demasiado, y las células mueren. Ha sido un misterio cómo el exceso de cobre es dañino, pero finalmente lo descubrimos», dijo Golub, quien también es miembro de la facultad del Instituto del Cáncer Dana-Farber y de la Escuela de Medicina de Harvard.

Portadores de cobre

La búsqueda de Tsvetkov y Golub para comprender la toxicidad basada en cobre comenzó en 2019 cuando se toparon con dos pequeñas moléculas que transportan cobre a través de las membranas celulares. Descubrieron que los portadores de cobre mataban células cancerosas específicas resistentes a los medicamentos. Una de las moléculas, el esclomol, había llegado incluso a ensayos clínicos como potencial fármaco contra el cáncer, pero no logró demostrar eficacia en pacientes, ya que en ese momento no se sabía cómo funciona esta molécula. Sin embargo, los investigadores sabían por sus experimentos que las moléculas unidas al cobre matan las células, y que este tipo de muerte celular es diferente de otras formas conocidas de vías de muerte celular. Tsvetkov quería profundizar más y aprender exactamente cómo el cobre mata las células cancerosas.

«Una vez que comencé a profundizar en esa madriguera de conejo, muy rápidamente se convirtió en una pregunta de biología celular muy básica», dijo.

Los investigadores comenzaron a probar sistemáticamente la hipótesis de que la toxicidad de los portadores de cobre proviene del propio cobre. Demostraron que muchas moléculas diferentes de unión al cobre, o ionóforos, inducían la muerte celular de manera similar, y que este proceso dependía completamente de la disponibilidad de cobre. Además, los investigadores encontraron que esta forma de muerte celular, a la que llaman cuprotosis, es distinta de otras formas bien estudiadas. Cuando los investigadores bloquearon las vías conocidas de muerte celular, como la apoptosis y la ferroptosis, las células tratadas con ionóforos de cobre aún murieron.

A continuación, el equipo se centró en cómo estos portadores de cobre matan las células. Descubrieron que las células que dependían de las mitocondrias para producir energía eran casi 1000 veces más sensibles a los ionóforos de cobre que las células que utilizan el procesamiento de glucosa. Usando múltiples pantallas de eliminación de CRISPR, el equipo identificó genes clave que facilitan la muerte inducida por cobre.

Estos genes incluyen FDX1, que codifica una proteína a la que se dirige el esclomol, así como seis genes involucrados en la lipoilación de proteínas, una modificación química de una pequeña cantidad de proteínas en las mitocondrias que es esencial para el metabolismo mitocondrial. Los investigadores encontraron que el cobre entregado a las mitocondrias por los ionóforos se une directamente a estas proteínas lipoiladas, obligándolas a formar largas cadenas y grupos que conducen a la muerte celular. También descubrieron que el cobre interfiere con los grupos de hierro y azufre, que son parte de varias enzimas metabólicas clave. Esto reguló a la baja las enzimas, empujando a las células a un estado tóxico de estrés que finalmente las mató.

Signos ocultos

Se sabe que parte de este nuevo mecanismo de muerte celular ocurre en bacterias y levaduras, por lo que los científicos sugieren que su estudio podría arrojar luz sobre una variedad de procesos biológicos, incluidos los de los microorganismos que producen ionóforos de cobre con propiedades antimicrobianas, y en personas con enfermedades genéticas. trastornos relacionados con la desregulación del cobre, como la enfermedad de Wilson.

Aunque uno de los ionóforos de cobre, el esclomol, fracasó en su ensayo clínico como agente terapéutico contra el cáncer, un análisis posterior reveló que la molécula había ayudado a los pacientes cuyos tumores dependen de las mitocondrias para la producción de energía. Ahora que el equipo ha encontrado marcadores de muerte celular inducida por cobre, sugieren que el esclomol podría usarse potencialmente para tratar una variedad de cánceres que son particularmente vulnerables al proceso, como los que expresan FDX1.

Tsvetkov está emocionado por la amplitud de estas pistas y está ansioso por aprender sobre nuevos organismos o enfermedades en las que la muerte celular inducida por cobre podría desempeñar un papel. Espera que sus hallazgos inspiren nuevas trayectorias de investigación en biología celular, cáncer y antibióticos.

«Revelamos un nuevo mecanismo y encontramos algunos elementos que creemos que son esenciales para este proceso, pero abre muchas otras preguntas importantes que espero que se exploren», dijo. «Hay mucho que hacer.»