Las anomalías en el neurodesarrollo podrían sentar las bases de la enfermedad de Alzheimer

¿Y si la enfermedad de Alzheimer dejara su huella en el embrión? Khadijeh Shabani y sus colegas del equipo Brain Development dirigido por Bassem Hassan (Inserm) en el Paris Brain Institute muestran que la proteína precursora de amiloide (APP) tiene un papel biológico específico durante el neurodesarrollo. Retrasa el inicio de la neurogénesis, es decir, la diferenciación de las células madre en diferentes linajes de células nerviosas.

Sutiles interrupciones de este mecanismo podrían, en algunos individuos, inducir vulnerabilidades que solo se hacen evidentes en la edad adulta después de décadas de estrés biológico. La enfermedad de Alzheimer podría entonces considerarse un trastorno del neurodesarrollo con un inicio particularmente tardío. Estos resultados se publican en Avances de la ciencia.

En la corteza cerebral, la neurogénesis, la formación de células neurales a partir de células madre, comienza en el feto a partir de las cinco semanas de gestación y está casi completa a las 28 semanas. Es un proceso complejo con mecanismos finamente afinados. «En los humanos, la neurogénesis dura particularmente mucho tiempo en comparación con otras especies», explica Khadijeh Shabani, investigador postdoctoral en el Paris Brain Institute. «Las células madre neurales permanecen en un estado progenitor durante un período prolongado. Solo más tarde se diferencian en células gliales, astrocitos u oligodendrocitos que formarán la arquitectura del cerebro y la médula espinal».

Hasta ahora, los investigadores no sabían cómo se regulaba este equilibrio entre la proliferación de células madre y la diferenciación en varios tipos de células. Sobre todo, ignoraron si el lapso de tiempo excepcionalmente largo de la neurogénesis humana podría allanar el camino para las vulnerabilidades específicas de nuestra especie, como las enfermedades neurodegenerativas. Para comprender mejor cómo se forman nuestros cerebros durante este período crucial, el equipo investigó.

APP, conductora de la producción neuronal

«Estábamos interesados ​​en la proteína precursora de amiloide, o APP, que se expresa mucho a lo largo del desarrollo del sistema nervioso», dice Hassan. «Es un objetivo de investigación emocionante ya que su fragmentación produce los famosos péptidos amiloides, cuya agregación tóxica está asociada con la muerte neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, sospechamos que la APP puede desempeñar un papel central en las primeras etapas de la enfermedad».

En muchas especies, la APP está involucrada en varios procesos biológicos, como la reparación de lesiones cerebrales, la orquestación de la respuesta celular después de la privación de oxígeno o el control de la plasticidad cerebral. Se expresa en gran medida durante la diferenciación y migración de las neuronas corticales, lo que sugiere un papel esencial en la neurogénesis. Pero, ¿y los humanos?

Para rastrear la expresión de APP durante el desarrollo del cerebro humano, los investigadores utilizaron datos de secuenciación celular obtenidos del feto a las diez semanas y luego a las 18 semanas de gestación. Observaron que la proteína se expresó primero en seis tipos de células y luego, unas semanas más tarde, en no menos de 16 tipos de células. Luego utilizaron la técnica de tijeras genéticas CRISPR-Cas9 para producir células madre neurales en las que no se expresaba APP. Luego compararon estas células modificadas genéticamente con células obtenidas in vivo.

«Esta comparación nos proporcionó datos valiosos», explica Shabani. «Observamos que en ausencia de APP, las células madre neurales producían muchas más neuronas, más rápidamente y estaban menos inclinadas a proliferar en el estado de células progenitoras». En concreto, el equipo demostró que APP estaba implicada en dos mecanismos genéticos afinados: por un lado, la señalización canónica de WNT, que controla la proliferación de células madre, y la activación de AP-1, que desencadena la producción de nuevas neuronas. Al actuar sobre estas dos palancas, APP puede regular el momento de la neurogénesis.

Neurogénesis humana, demasiado humana

Si bien la pérdida de APP acelera fuertemente la neurogénesis cerebral en humanos, este no es el caso en roedores. «En modelos de ratón, la neurogénesis ya es muy rápida, demasiado rápida para que la privación de APP la acelere aún más. Podemos imaginar que el papel regulador de esta proteína es insignificante en ratones, mientras que es esencial en el desarrollo neurológico de nuestra especie: para adquirir su forma final, nuestro cerebro necesita generar grandes cantidades de neuronas durante un período muy largo y de acuerdo con un plan definido. Las anomalías relacionadas con APP podrían causar una neurogénesis prematura y un estrés celular significativo, cuyas consecuencias serían observables más adelante», sugiere Hassan. . «Además, las regiones del cerebro en las que aparecen los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer también tardan más en madurar durante la infancia y la adolescencia».

¿Y si el momento de la neurogénesis humana estuviera directamente relacionado con los mecanismos de la neurodegeneración? Aunque las enfermedades neurodegenerativas generalmente se diagnostican entre los 40 y los 60 años, los investigadores creen que los signos clínicos aparecen varias décadas después del inicio del deterioro de ciertas conexiones neuronales. Esta pérdida de conectividad puede reflejar anomalías a escala molecular presentes desde la infancia o incluso antes.

Se necesitarán más estudios para confirmar que APP juega un papel central en las alteraciones del desarrollo neurológico que allanan el camino para la enfermedad de Alzheimer. En cuyo caso, «estas alteraciones conducen a la formación de un cerebro que funciona normalmente al nacer, pero que es particularmente vulnerable a ciertos eventos biológicos, como inflamación, excitotoxicidad o mutaciones somáticas, y a ciertos factores ambientales, como una dieta deficiente, falta de sueño». , infecciones, etc.», añade el investigador. «Con el tiempo, estas diferentes tensiones podrían conducir a la neurodegeneración, un fenómeno específico de la especie humana y que se hace particularmente visible por el aumento de la esperanza de vida».