a Representación de dibujos animados y superficie de dos vistas de la estructura cristalina de Siglec-15 en complejo con anti-Siglec-15 5G12 Fab. 5G12 está compuesto por una cadena pesada (HC) (en naranja) y una cadena ligera (LC) (en amarillo). La región variable (VH y VL) de 5G12 Fab se une al dominio V-set de Siglec-15 (en cian). El residuo R143 conservado en el sitio de unión al ligando Siglec-15 que forma el puente salino con el carboxilato C1 del resto de ácido siálico se representa con una esfera roja. b Vistas ampliadas de la interacción entre Siglec-15 y los dominios VH (arriba) y VL (abajo) de 5G12 Fab. Las CDR de cadena pesada 1 y 3 (HCDR1 y HCRD3) (en naranja) de 5G12 interactúan con los bucles C–C′ y GG′ y la cadena F de Siglec-15 (cian). La cadena ligera CDR3 (LCDR3) de 5G12 (en amarillo) interactúa con la hebra G y el bucle GG´ (en azul). Los contactos polares (enlaces H y puentes salinos) se representan con líneas discontinuas amarillas. c Representación de dibujos animados de las dos hojas β que forman el dominio Ig del conjunto V de Siglec-15. Los enlaces disulfuro internos (entre C64 y C142, y entre C95 y C104) se representan como barras. d Diagrama de topología del dominio tipo Ig tipo V en Siglec-15. Las hojas β de están formadas por hebras AA´BED y C′′C′CFGG′. Los enlaces intradisulfuro C64-C142 y C95-C104 se representan con líneas discontinuas amarillas. Crédito: Comunicaciones de la naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-39119-8
Siglec-15 se ha convertido en un objetivo prometedor para la intervención terapéutica en el campo del tratamiento del cáncer, principalmente debido a su patrón de expresión único y su potencial como modulador inmunitario. Su perfil de expresión distintivo, que a menudo se encuentra en células tumorales y macrófagos asociados a tumores, lo convierte en un candidato atractivo para terapias dirigidas dirigidas a modular las respuestas inmunitarias dentro del microambiente tumoral.
A pesar del creciente interés en Siglec-15, el desarrollo de fármacos eficaces se ha visto obstaculizado por una comprensión limitada de sus características estructurales y los mecanismos por los que interactúa con otras moléculas. Para explotar completamente el potencial terapéutico de Siglec-15, es crucial una comprensión integral de su estructura e interacciones moleculares.
Un equipo de investigación multidisciplinar de CIC bioGUNE, liderado por Jesús Jiménez Barbero, Asís Palazón y June Ereño, mediante una combinación de cristalografía de rayos X, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) y modelado computacional, dilucida la estructura cristalina de Siglec-15 y su epítopo de unión cocristalizándolo con un anticuerpo bloqueante anti-Siglec-15. La investigación se publicó por primera vez en línea en la revista Comunicaciones de la naturaleza.
Utilizando técnicas avanzadas como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de diferencia de transferencia de saturación (STD-NMR) y simulaciones de dinámica molecular, el equipo desentraña el modo de unión de Siglec-15 a los ácidos siálicos α(2,3) y α(2,6). , así como la glicoforma sialil-Tn (STn) asociada al cáncer.
«Estos resultados han revelado que la unión de Siglec-15 a las células T, que carecen de expresión de STn, depende de la presencia de sialoglicanos unidos a α(2,3) y α(2,6). Además, el estudio identificó la la integrina leucocitaria CD11b como socio de unión para Siglec-15 en las células T humanas. Estos descubrimientos proporcionan una comprensión integral de las características estructurales de Siglec-15 y subrayan el papel crucial de la glicosilación en el control de las respuestas de las células T», dice June Ereño.
El Prof. Jesús Jiménez Barbero enfatizó la importancia de la glicosilación para comprender y manipular las respuestas inmunitarias y, junto con todos los coautores, cree que este trabajo tiene implicaciones para el campo de la inmunoterapia contra el cáncer, ya que ofrece información valiosa sobre la estructura y las interacciones de Siglec. -15. «Esta comprensión abre nuevas posibilidades para el diseño de inmunoterapias de próxima generación dirigidas a la glicosilación o las vías basadas en glicanos», dice Asis Palazón.
Más información:
Maria Pia Lenza et al, Los conocimientos estructurales sobre Siglec-15 revelan la dependencia de la glicosilación para su interacción con las células T a través de la integrina CD11b, Comunicaciones de la naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-39119-8
Proporcionado por CIC bioGUNE
Citación: Los investigadores obtienen información estructural sobre el inmunomodulador Siglec-15 y su interacción con las células T (16 de junio de 2023) recuperado el 16 de junio de 2023 de https://medicalxpress.com/news/2023-06-gain-insights-immune-modulator -siglec-.html
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