La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad fatal de las neuronas motoras que hace que las personas pierdan gradualmente el control de sus músculos. No existe una cura y los tratamientos actuales se enfocan en reducir los síntomas y brindar atención de apoyo. Informe del 1 de junio en el diario. Célula Célula Madreinvestigadores de Japón muestran en un ensayo clínico inicial que el fármaco para la enfermedad de Parkinson ropinirol es seguro de usar en pacientes con ELA y retrasa la progresión de la enfermedad en un promedio de 27,9 semanas.
Algunos pacientes respondieron más al tratamiento con ropinirol que otros, y los investigadores pudieron predecir la respuesta clínica in vitro utilizando neuronas motoras derivadas de células madre de pacientes.
«La ELA es totalmente incurable y es una enfermedad muy difícil de tratar», dice el autor principal y fisiólogo Hideyuki Okano de la Escuela de Medicina de la Universidad de Keio en Tokio. «Identificamos previamente al ropinirol como un posible fármaco contra la ELA in vitro por el descubrimiento de fármacos iPSC, y con este ensayo, hemos demostrado que es seguro de usar en pacientes con ELA y que potencialmente tiene algún efecto terapéutico, pero para confirmar su eficacia necesitamos más estudios, y ahora estamos planeando un ensayo de fase 3 para el futuro cercano».
Para probar la seguridad y eficacia de ropinirol en pacientes con ELA esporádica (es decir, no familiar), el equipo reclutó a 20 pacientes que recibían atención en el Hospital Universitario de Keio en Japón. Ninguno de los pacientes portaba genes que predispusieran a la enfermedad y, en promedio, habían vivido con ELA durante 20 meses.
El ensayo fue doble ciego durante las primeras 24 semanas, lo que significa que los pacientes y los médicos no sabían qué pacientes recibían ropinirol y cuáles recibían un placebo. Luego, durante las siguientes 24 semanas, a todos los pacientes que deseaban continuar se les administró ropinirol a sabiendas. Muchos pacientes abandonaron en el camino, en parte debido a la pandemia de COVID-19, por lo que solo 7/13 pacientes tratados con ropinirol y 1/7 pacientes tratados con placebo seguidos de ropinirol fueron monitoreados durante todo el año. Sin embargo, ningún paciente abandonó por razones de seguridad.
Para determinar si el fármaco fue eficaz para frenar la progresión de la ELA, el equipo supervisó una variedad de medidas diferentes a lo largo del ensayo y durante 4 semanas después de que concluyó el tratamiento. Estos incluyeron cambios en la actividad física y la capacidad de comer y beber de forma independiente de los pacientes, datos de actividad de dispositivos portátiles y cambios medidos por el médico en la movilidad, la fuerza muscular y la función pulmonar.
«Descubrimos que el ropinirol es seguro y tolerable para los pacientes con ELA y muestra una promesa terapéutica para ayudarlos a mantener la actividad diaria y la fuerza muscular», dice el primer autor Satoru Morimoto, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Keio en Tokio.
Los pacientes que recibieron ropinirol durante ambas fases del ensayo fueron más activos físicamente que los pacientes del grupo placebo. También mostraron tasas más lentas de disminución de la movilidad, la fuerza muscular y la función pulmonar, y tenían más probabilidades de sobrevivir.
Los beneficios del ropinirol en relación con el placebo se hicieron cada vez más pronunciados a medida que avanzaba el ensayo. Sin embargo, los pacientes del grupo de placebo que comenzaron a tomar ropinirol a la mitad del ensayo no experimentaron estas mejoras, lo que sugiere que el tratamiento con ropinirol solo puede ser útil si el tratamiento se inicia antes y se administra durante más tiempo.
Luego, los investigadores investigaron los mecanismos detrás de los efectos del ropinirol y buscaron marcadores moleculares de la enfermedad. Para hacer esto, generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de la sangre de los pacientes y convirtieron estas células en neuronas motoras en el laboratorio. En comparación con las neuronas motoras sanas, encontraron que las neuronas motoras de los pacientes con ELA mostraban diferencias claras en la estructura, la expresión génica y las concentraciones de metabolitos, pero el tratamiento con ropinirol redujo estas diferencias.
Específicamente, las neuronas motoras que crecieron de pacientes con ELA tenían neuritas más cortas en comparación con las neuronas motoras sanas, pero estos axones crecieron a una longitud más normal cuando las células se trataron con ropinirol. El equipo también identificó 29 genes relacionados con la síntesis de colesterol que tendían a aumentar en las neuronas motoras de pacientes con ELA, pero el tratamiento con ropinirol suprimió sus expresiones génicas con el tiempo. También identificaron el peróxido de lípidos como un buen marcador sustituto para estimar el efecto del ropinirol tanto in vitro y clínicamente.
«Encontramos una correlación muy llamativa entre la respuesta clínica de un paciente y la respuesta de sus neuronas motoras in vitro«, dice Morimoto. «Los pacientes cuyas neuronas motoras respondieron fuertemente al ropinirol in vitro tuvieron una progresión clínica de la enfermedad mucho más lenta con el tratamiento con ropinirol, mientras que los que respondieron por debajo del nivel óptimo mostraron una progresión de la enfermedad mucho más rápida a pesar de tomar ropinirol».
Los investigadores dicen que esto sugiere que este método, de cultivar y probar neuronas motoras a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes, podría usarse clínicamente para predecir qué tan efectivo sería el medicamento para un paciente determinado. No está claro por qué algunos pacientes responden mejor al ropinirol que otros, pero los investigadores creen que probablemente se deba a diferencias genéticas que esperan identificar en estudios futuros.
