Científicos encuentran tratamiento para un raro trastorno genético de la piel

Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud y sus colegas han identificado variantes genómicas que causan un trastorno inflamatorio de la piel raro y grave, conocido como morfea panesclerótica incapacitante, y han encontrado un tratamiento potencial.

Los científicos descubrieron que las personas con este trastorno tienen una versión hiperactiva de una proteína llamada STAT4, que regula la inflamación y la cicatrización de heridas. El trabajo también identificó un fármaco que se dirige a un circuito de retroalimentación importante controlado por la proteína STAT4 y mejora significativamente los síntomas en estos pacientes. Los resultados fueron publicados en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra.

El estudio fue dirigido por investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), parte de los NIH, en colaboración con investigadores de la Universidad de California en San Diego (UCSD) y la Universidad de Pittsburgh. Investigadores del Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel y del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, ambos parte de los NIH, también participaron en el estudio.

Solo un puñado de pacientes han sido diagnosticados con morfea panesclerótica incapacitante, un trastorno descrito por primera vez en la literatura médica hace unos 100 años. El trastorno provoca lesiones cutáneas graves y cicatrización deficiente de las heridas, lo que provoca cicatrices profundas en todas las capas de la piel y los músculos. Los músculos finalmente se endurecen y se descomponen mientras que las articulaciones se endurecen, lo que reduce la movilidad. Debido a que el trastorno es tan raro, su causa genética no se había identificado hasta ahora.

«Los investigadores pensaron anteriormente que este trastorno era causado por el sistema inmunitario que atacaba la piel», dijo Sarah Blackstone, becaria predoctoral de la Sección de Enfermedades Inflamatorias del NHGRI, estudiante de medicina en la Universidad de Dakota del Sur y coautora principal del estudio. «Sin embargo, descubrimos que esto es una simplificación excesiva y que tanto la piel como el sistema inmunitario desempeñan un papel activo en la desactivación de la morfea panesclerótica».

Los investigadores utilizaron la secuenciación del genoma para estudiar a cuatro personas con morfea panesclerótica incapacitante y descubrieron que los cuatro tienen variantes genómicas en el gen STAT4. El gen STAT4 codifica un tipo de proteína que ayuda a activar y desactivar los genes, conocida como factor de transcripción. La proteína STAT4 no solo juega un papel en la lucha contra las infecciones, sino que también controla aspectos importantes de la cicatrización de heridas en la piel.

Los científicos descubrieron que las variantes genómicas de STAT4 dan como resultado una proteína STAT4 hiperactiva en estos cuatro pacientes, lo que crea un ciclo de retroalimentación positiva de inflamación y deterioro de la cicatrización de heridas que empeora con el tiempo. Para detener este circuito de retroalimentación dañino, se dirigieron a otra proteína en la vía inflamatoria que interactúa con la molécula STAT4 y se llama Janus quinasa, también conocida como JAK. Cuando los investigadores trataron a los pacientes con un fármaco inhibidor de JAK llamado ruxolitinib, las erupciones y las úlceras de los pacientes mejoraron drásticamente.

«Hasta ahora, no ha habido un tratamiento estándar para este trastorno porque es muy raro y no se comprende bien. Sin embargo, nuestro estudio brinda una nueva opción de tratamiento importante para estos pacientes», dijo Blackstone.

Los tratamientos existentes para desactivar la morfea panesclerótica están diseñados para detener la progresión del trastorno, pero las terapias anteriores han sido en su mayoría ineficaces, a menudo con efectos secundarios graves. Las personas con este trastorno normalmente no viven más de 10 años después de su diagnóstico.

El estudio sugiere que ruxolitinib podría ser un tratamiento efectivo para pacientes con este trastorno. Ruxolitinib es parte de una clase más amplia de medicamentos llamados inhibidores de JAK, que se usan comúnmente para tratar la artritis, el eccema, la colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias crónicas.

«Los hallazgos de este estudio abren las puertas para que los inhibidores de JAK sean un tratamiento potencial para otros trastornos inflamatorios de la piel o trastornos relacionados con la cicatrización de tejidos, ya sea cicatrización de los pulmones, el hígado o la médula ósea», dijo Dan Kastner, MD, Ph. D., distinguido investigador del NIH, jefe de la Sección de Enfermedades Inflamatorias del NHGRI y autor principal del artículo.

«Esperamos continuar estudiando otras moléculas en esta vía y cómo se alteran en pacientes con morfea panesclerótica incapacitante y afecciones relacionadas para encontrar pistas que permitan comprender una gama más amplia de enfermedades más comunes», dijo Lori Broderick, MD, Ph.D., autor principal del artículo y profesor asociado en UC San Diego.