La nueva estrategia de edición de genes aprovecha la alteración genética inusual para bloquear la propagación del VIH en las células

Las alteraciones genéticas que dan lugar a un trastorno raro y fatal conocido como MOGS-CDG paradójicamente también protegen a las células contra la infección por virus. Ahora, los científicos de la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple han aprovechado esta capacidad protectora inusual en una nueva estrategia de edición de genes destinada a eliminar la infección por VIH-1 sin efectos adversos sobre la mortalidad celular.

El nuevo enfoque, descrito en línea el 28 de abril en la revista Terapia molecular: ácidos nucleicos, se basa en una combinación de dos construcciones de edición de genes, una que se dirige al ADN del VIH-1 y otra que se dirige a un gen llamado MOGS, defectos que causan MOGS-CDG. En células de personas infectadas con VIH-1, los investigadores de Temple muestran que la alteración del ADN del virus y la alteración deliberada de MOGS bloquean la producción de partículas infecciosas de VIH-1. El descubrimiento abre nuevas vías en el desarrollo de una cura para el VIH/SIDA.

La función adecuada de MOGS es esencial para la glicosilación, un proceso mediante el cual se modifican algunas proteínas celulares sintetizadas en el cuerpo para hacerlas estables y funcionales. Sin embargo, la glicosilación es aprovechada por ciertos tipos de virus infecciosos. En particular, virus como el VIH, la influenza, el SARS-CoV-2 y la hepatitis C, que están rodeados por una envoltura viral, dependen de proteínas glicosiladas para ingresar a las células huésped.

En el nuevo estudio, los investigadores principales Kamel Khalili, Ph.D., Laura H. Carnell Profesor y Presidente del Departamento de Microbiología, Inmunología e Inflamación, Director del Centro de Neurovirología y Edición de Genes, y Director del Centro Integral de NeuroSIDA en la Escuela de Medicina Lewis Katz, y Rafal Kaminski, Ph.D., Profesor Asistente en el Centro de Neurovirología y Edición de Genes en la Escuela de Medicina Lewis Katz diseñaron un enfoque genético para activar exclusivamente CRISPR para impedir la expresión del gen MOGS a través del ADN edición dentro de las células inmunitarias que albergan el VIH-1 competente para la replicación.

Se espera que su nuevo enfoque evite cualquier impacto en la salud de las células no infectadas que conservan la función normal del gen MOGS. La estimulación del aparato en las células infectadas por el VIH-1 alteró la estructura de glucano de la proteína de la cubierta del VIH-1, lo que culminó en la producción de partículas virales no infecciosas.

«Este enfoque es conceptualmente muy interesante», dijo el Dr. Khalili, quien también es investigador principal del nuevo estudio. «Al mitigar la capacidad del virus para ingresar a las células, lo que requiere glicosilación, MOGS puede ofrecer otro objetivo, además del ADN viral integrado para desarrollar la próxima generación de tecnología de edición de genes CRISPR para la eliminación del VIH».

Dr. Kaminski, Dr. Khalili y Tricia H. Burdo, Ph.D., Profesora y Vicepresidenta del Departamento de Microbiología, Inmunología e Inflamación y del Centro de Neurovirología y Edición de Genes en Temple y experta en el uso de modelos de primates no humanos para el VIH-1 han estado trabajando juntos para evaluar aún más la eficacia y seguridad de la estrategia CRISPR-MOGS en estudios preclínicos. En trabajos anteriores, el equipo demostró que la tecnología basada en CRISPR puede eliminar con éxito el ADN viral de las células de primates no humanos infectados.