Las proteínas que actúan como controladores de tráfico aéreo, gestionando el flujo de señales dentro y fuera de las células humanas, se han observado por primera vez con un detalle sin precedentes utilizando técnicas de microscopía avanzadas.
Descrito en una nueva investigación publicada hoy en Celúla, un equipo internacional de investigadores dirigido por el profesor Davide Calebiro de la Universidad de Birmingham ha visto cómo funciona la beta-arrestina, una proteína involucrada en el manejo de un grupo común e importante de puertas de enlace celulares, conocidas como receptores.
La beta-arrestina participa en el control de la actividad de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), que son el grupo más grande de receptores en el cuerpo humano y median los efectos de muchas hormonas y neurotransmisores. Como resultado, los GPCR son objetivos importantes para el desarrollo de fármacos y entre el 30 y el 40 % de todas las terapias actuales son contra estos receptores. Una vez que se activan los receptores, las beta-arrestinas amortiguan la señal en un proceso llamado desensibilización, pero también pueden mediar sus propias señales.
El nuevo estudio publicado en Cell ha revelado inesperadamente que las beta-arrestinas se adhieren a la membrana celular externa esperando que las hormonas o los neurotransmisores lleguen a los receptores. Sorprendentemente, las interacciones entre las beta-arrestinas y los receptores activos son mucho más dinámicas de lo que se pensaba anteriormente, lo que permite un control mucho mejor de las señales mediadas por receptores.
Davide Calebiro, profesor de Endocrinología Molecular en el Instituto de Investigación de Sistemas y Metabolismo de la Universidad de Birmingham y codirector del Centro de Proteínas y Receptores de Membrana (COMPARE) de las Universidades de Birmingham y Nottingham, dijo:
«En nuestro estudio, utilizamos microscopía de molécula única innovadora y métodos computacionales desarrollados en nuestro laboratorio para observar por primera vez cómo funcionan las moléculas individuales de beta-arrestina en nuestras células con un detalle sin precedentes.
«Hemos revelado un nuevo mecanismo que explica cómo las beta-arrestinas pueden interactuar de manera eficiente con los receptores en la membrana plasmática de una célula. Actuando como controladores de tráfico aéreo, estas proteínas detectan cuándo los receptores son activados por una hormona o un neurotransmisor para modular el flujo de señales dentro de nuestras células, y al hacerlo, juegan un papel clave en la desensibilización de señales, un proceso biológico fundamental que permite que nuestro organismo se adapte a una estimulación prolongada.
«Estos resultados son muy inesperados y podrían allanar el camino hacia nuevos enfoques terapéuticos para enfermedades como la insuficiencia cardíaca y la diabetes o el desarrollo de analgésicos más efectivos y mejor tolerados».
Los métodos de investigación pioneros podrían conducir a nuevas terapias farmacológicas
Este éxito solo fue posible gracias al entorno colaborativo multidisciplinario único proporcionado por COMPARE, un centro de investigación líder en el mundo para el estudio de proteínas y receptores de membrana que reúne a 36 grupos de investigación con experiencia complementaria en biología celular, farmacología de receptores, biofísica, microscopía avanzada. y ciencias de la computación.
La nueva microscopía de molécula única y los enfoques computacionales desarrollados en este estudio podrían proporcionar una nueva herramienta importante para el desarrollo de fármacos en el futuro, lo que permite a los investigadores observar directamente cómo los agentes terapéuticos modulan la actividad del receptor en las células vivas con un detalle sin precedentes. En el futuro, los investigadores de COMPARE dirigidos por el profesor Calebiro planean automatizar aún más la tubería actual para que pueda usarse para detectar nuevos medicamentos como los opioides sesgados que se encuentran actualmente en desarrollo para el tratamiento del dolor.
El Dr. Zsombor Koszegi, quien comparte la primera coautoría del estudio con el Dr. Jak Grimes y el Dr. Yann Lanoiselée, dijo:
«Poder ver por primera vez cómo funcionan los receptores individuales y las beta-arrestinas en nuestras células fue increíblemente emocionante.
«Nuestros hallazgos son muy inesperados y llevan nuestra comprensión de la forma en que la beta-arrestina coordina la señalización del receptor a un nivel completamente nuevo, con importantes implicaciones para la biología celular y el descubrimiento de fármacos».
La investigación fue financiada por Wellcome Trust, Medical Research Council y DBT/Wellcome Trust India Alliance.
