Nueva herramienta traza el panorama de diferenciación de la leucemia mieloide aguda

Los investigadores han desarrollado un nuevo método para distinguir entre células madre cancerosas y sanas y células progenitoras de muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA), una enfermedad provocada por células madre sanguíneas malignas que históricamente ha sido difícil de identificar. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Célula Célula Madreallanan el camino para el desarrollo de nuevas técnicas para predecir si los pacientes responderán a la quimioterapia.

La LMA es un tipo de cáncer caracterizado por el rápido crecimiento y acumulación de glóbulos blancos anormales. Se cree que se desarrolla cuando las células progenitoras sanguíneas, que normalmente se convierten en todos los demás tipos de células sanguíneas, no maduran adecuadamente y se vuelven anormales. En este proceso, las células madre sanguíneas tienen una importancia especial porque dan lugar a las células progenitoras y se cree que es el tipo de célula en el que se producen las mutaciones leucémicas.

Se cree que las células madre leucémicas sobreviven a la quimioterapia y provocan una recaída. Las altas tasas de recaída son un problema clínico importante en la LMA y una causa frecuente de muerte del paciente.

Comprender cómo las células madre sanguíneas dan lugar a células progenitoras sanguíneas en el contexto de la AML es crucial para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad, desarrollar mejores herramientas de diagnóstico y pronóstico e identificar nuevos objetivos y tratamientos terapéuticos. Sin embargo, históricamente esto ha sido difícil debido al alto grado de variabilidad entre los pacientes y la similitud entre las células madre sanas y malignas.

«Los esfuerzos anteriores para comprender cómo se diferencian las células madre leucémicas y las células progenitoras en la AML han tenido un éxito mixto porque la expresión génica es muy aberrante en la enfermedad», explica Sergi Beneyto, primer autor del artículo y Ph.D. candidato en el grupo de investigación del Dr. Lars Velten en el Centro de Regulación Genómica (CRG). Los autores se propusieron abordar este desafío creando CloneTracer, un método computacional.

Los investigadores utilizaron una técnica conocida como secuenciación de ARN de una sola célula que mide la expresión de genes en miles de células al mismo tiempo. Luego aplicaron CloneTracer a los datos, que opera con resolución clonal, lo que significa que puede rastrear la evolución de los tumores al rastrear cómo las células individuales adquieren mutaciones a medida que aparecen.

CloneTracer se utilizó para analizar los datos de las muestras de médula ósea de 19 pacientes, lo que reveló dos compartimentos distintos de células madre; un grupo predominantemente saludable y latente de células madre, y otro compartimento que era muy activo y consistía principalmente en células madre leucémicas.

CloneTracer también reveló que las mutaciones, incluidos siete de los diez genes impulsores de AML que mutan con mayor frecuencia, solo ejercen su efecto de manera prominente en las células progenitoras. Las características observadas (fenotipo) de estas células progenitoras se correlacionaron con la respuesta a la terapia de los pacientes.

Los hallazgos tienen implicaciones para el pronóstico y el tratamiento de la AML porque las células progenitoras que se han diferenciado a una etapa más madura responden mejor a la terapia.

«Una vez que una célula leucémica comienza a diferenciarse en un progenitor, se vuelve loca y se vuelve muy diferente de cómo se vería una célula progenitora sana. Al observar a los progenitores, podemos predecir razonablemente si la quimioterapia de primera línea tendrá éxito. Ahora estamos trabajando para validar esto en cohortes más grandes y construir ensayos clínicos para estos tipos de células», dice la Dra. Anne Kathrin Merbach, coautora del estudio y postdoctorado en el grupo del Prof. Carsten Müller-Tidow en el Hospital Universitario de Heidelberg.

Una de las limitaciones de CloneTracer es que la secuenciación de ARN de una sola célula es costosa, lleva mucho tiempo y no es factible de usar en la clínica. En cambio, los investigadores planean desarrollar formas de caracterizar las células progenitoras para predecir la respuesta a la quimioterapia mediante el uso de FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), una técnica comúnmente utilizada en la investigación de la leucemia y que está disponible en la mayoría de los departamentos médicos de hematología de todo el mundo.

Si bien la predicción de la respuesta a la quimioterapia es importante, los autores del estudio reconocen que, a menos que las terapias dirigidas también se dirijan al compartimiento real de células madre leucémicas, el efecto sobre la recaída y la supervivencia a largo plazo es limitado. La resolución clonal que ofrece CloneTracer permitió a los autores caracterizar la firma de expresión génica de esta población celular crítica, que no responde bien a la quimioterapia de primera línea. Advierten que se necesitarán tamaños de muestra más grandes para identificar validar sus hallazgos antes de que pueda conducir a terapias mejoradas.

Proporcionado por el Centro de Regulación Genómica