Nuevo enfoque previene el daño hepático en modelos animales del síndrome de Alagille

El síndrome de Alagille, una enfermedad genética que se estima que afecta a 1 de cada 30.000 personas, es causada por mutaciones en el gen JAG1 en la mayoría de los casos. Las mutaciones afectan a múltiples órganos, incluido el hígado, donde a menudo provoca colestasis, una afección en la que el flujo de bilis del hígado se detiene o se ralentiza, lo que lleva a la acumulación de bilis que, con el tiempo, causa daño hepático. Los tratamientos actuales se centran en retrasar la progresión de la enfermedad; la única cura para la enfermedad hepática en el síndrome de Alagille es el trasplante de hígado.

Investigadores del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras han descubierto una estrategia que previene el daño hepático en modelos animales del síndrome de Alagille. Publicado en la revista hepatologíael enfoque abre la posibilidad de un enfoque terapéutico novedoso para la enfermedad hepática del síndrome de Alagille y, potencialmente, algunas otras afecciones asociadas con la acumulación de bilis.

«Una de las principales funciones del hígado es drenar la bilis, que fluye hacia el intestino para ayudar a absorber las grasas y eliminar las toxinas», dijo el autor correspondiente, el Dr. Hamed Jafar-Nejad, profesor de genética molecular y humana en Baylor.

Un hígado saludable drena la bilis a través de una red de conductos llamada árbol biliar, pero ciertas condiciones como el síndrome de Alagille, infecciones, toxinas o lesiones pueden reducir la cantidad de conductos en el árbol biliar, a veces a menos de la mitad de lo que normalmente está presente en un hígado sano. Menos conductos, clínicamente conocidos como escasez de conductos biliares, significan menos drenajes de bilis del hígado, lo que resulta en colestasis que conduce a la enfermedad hepática.

Los tratamientos actuales se enfocan en corregir las deficiencias nutricionales, reducir la acumulación de bilis y aliviar la picazón severa causada por la colestasis para mejorar la calidad de vida y retrasar la progresión de la enfermedad.

Para establecer un nuevo enfoque para mejorar la colestasis en el síndrome de Alagille, el equipo trabajó con tres modelos animales de la condición que habían informado anteriormente. El primer modelo fue diseñado genéticamente para carecer de una de las dos copias normales del gen Jag1 (similar a los pacientes con síndrome de Alagille) y tenía un defecto moderado en el desarrollo de los árboles biliares. Los otros modelos se desarrollaron mediante la manipulación de un segundo gen en los hígados del primer modelo, lo que resultó en defectos severos a muy severos en el desarrollo del árbol biliar.

Curiosamente, el grupo de Jafar-Nejad había demostrado previamente que la eliminación genética de una copia de otro gen llamado Poglut1 en su primer modelo de ratón con síndrome de Alagille mejoró significativamente la escasez de conductos biliares. Sin embargo, no se sabía si la reducción de la actividad del gen Poglut1 después de que ya se habían producido los defectos biliares seguiría siendo beneficiosa en estos modelos. En este estudio, los investigadores investigaron si reducir el nivel de proteína POGLUT1 después del nacimiento utilizando un enfoque diferente también mejoraría el desarrollo del árbol biliar.

El equipo trabajó con Ionis Pharmaceuticals, una empresa pionera en el uso de oligonucleótidos antisentido (ASO) para tratar enfermedades humanas. El equipo de Ionis diseñó y generó un ASO específico para el ratón Poglut1. Los ASO son pequeños tramos de ADN modificado, que a veces contienen segmentos similares al ARN, que se usan comúnmente para reducir la cantidad de una proteína específica en el cuerpo (en este caso, POGLUT1) al interferir con el proceso que produce la proteína. Los ASO ya están en uso clínico para tratar algunas enfermedades pero, según el conocimiento de los investigadores, la Administración de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado ningún ASO para tratar una enfermedad biliar.

«Nuestros modelos de ratones con anomalías biliares de moderadas a profundas recibieron dos inyecciones posnatales de ASO, que a su vez redujeron la actividad del gen Poglut1 que produce la proteína en el hígado», dijo Jafar-Nejad. «Lo que es más importante, el tratamiento mejoró significativamente el desarrollo de los conductos biliares y la formación de árboles biliares y evitó la fibrosis y la muerte celular en el hígado sin efectos adversos».

Los ensayos de señalización basados ​​en células indicaron que la reducción del nivel de proteína POGLUT1 promovió un aumento en la cantidad de proteína JAG1 y la señalización mediada por JAG1, que probablemente sea el mecanismo a través del cual ASO mejoró el árbol biliar poco desarrollado en los tres modelos animales.

«Estamos entusiasmados con estos hallazgos, ya que muestran que es posible promover la formación de un árbol biliar casi normal en animales que ya sufren una escasez significativa de conductos biliares», dijo Jafar-Nejad.

«El síndrome de Alagille es una de las causas genéticas más comunes de colestasis en los niños. Aunque queda mucho por hacer para demostrar la eficacia de este enfoque para tratar la condición humana, nuestro estudio ofrece por primera vez una posible opción terapéutica para estos pacientes que pasa por alto la necesidad de un trasplante de hígado. La idea de que los niños que padecen esta afección pueden encontrar alivio sin trasplante nos mantiene motivados para trabajar en el proyecto», dijo el segundo autor Duncan Fox, estudiante graduado en el laboratorio de Jafar-Nejad.

«Nuestro estudio no solo puede ser útil para el tratamiento del síndrome de Alagille, sino que también puede beneficiar a los pacientes con otras afecciones relacionadas con la acumulación de bilis», dijo la primera autora, la Dra. Nima Niknejad, asociada postdoctoral en el laboratorio de Jafar-Nejad mientras trabajaba en este proyecto y actualmente científico sénior en Nitto BioPharma.