Las proteínas de unión a efectores citoplasmáticos y agonistas impulsan cambios conformacionales en ICL3. a, Esquema del sensor β2AR ICL3 FRET. Los extractos de membrana de células que expresan β2AR (L258Azi/Y350Azi/∆351–413) se marcaron con Alkyne-AZDye488 y Alkyne-AZDye546 para generar el sensor. b, eficiencia FRET del sensor no tratado (tampón), sensor tratado con isoproterenol (100 µM), sensor tratado con isoproterenol y nanocuerpo Nb6B9 (500 nM) o sensor tratado con isoproterenol y 10 µM Gs péptido (10 µM). La eficiencia de FRET se define como 1 − τFRET/τdonantedónde τTRASTE es la vida útil promedio del sensor FRET (datos extendidos Fig. 4p, barras grises) yτdonante es la vida útil promedio de una muestra de control marcada solo con AZDye488 (datos extendidos, Fig. 4p, barras blancas). Los bordes del cuadro delimitan el primer y el tercer cuartil de los datos, la línea central representa la mediana, los bigotes representan los puntos más alejados dentro de 1,5 × el rango intercuartílico y los puntos representan cinco experimentos independientes. ANOVA unidireccional seguido de la prueba de significancia post hoc de Tukey; ***P es menor que 0,001 (F = 15,2, P = 6 × 10−6, 16 df). c, Lectura de sensor propuesta del equilibrio conformacional ICL3. A la izquierda, en el estado inactivo del receptor, las sondas donadora y aceptora están más separadas, lo que da como resultado un FRET bajo. La unión del agonista central (isoproterenol) aumenta la proximidad de la sonda, lo que aumenta la eficacia de FRET (intermedio). Derecha, formación de agonista-receptor-efector (con Nb6B9 o Gs péptido) desplaza ICL3 de la cavidad intracelular, extendiendo la distancia entre las sondas donante y aceptora y apagando la lectura FRET. Crédito: Naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05789-z
Más de un tercio de los medicamentos aprobados por la FDA funcionan al dirigirse a un receptor acoplado a proteína G o GPCR. El cuerpo humano tiene más de 800 tipos de GPCR que brindan a las células información sobre el entorno externo para calibrar las respuestas. Los medicamentos que bloquean o activan los GPCR se usan para tratar una amplia variedad de enfermedades, como la hipertensión, el dolor y la inflamación. La mayoría de los medicamentos se unen al exterior del receptor, pero esto puede provocar efectos secundarios adversos, ya que los receptores a menudo se parecen entre sí.
En un nuevo estudio publicado en NaturalezaSivaraj Sivaramakrishnan, profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de Minnesota, junto con el estudiante graduado Fred Sadler y los coautores Michael Ritt y Yatharth Sharma, descubrieron el papel del tercer bucle intracelular en el mecanismo de señalización de GPCR, lo que sugiere la posibilidad de un enfoque más específico para el descubrimiento de fármacos y un cambio de paradigma para nuevas terapias.
«Los medicamentos GPCR típicos actúan como interruptores de encendido o apagado para los resultados de señalización celular», dijo Sivaramakrishnan. «Los medicamentos que aprovechan el bucle de manera efectiva pueden actuar como reguladores de señal para controlar con mayor precisión las respuestas a los medicamentos».
Los autores desarrollaron nuevas herramientas bioquímicas y biofísicas, combinadas con mediciones computacionales de los colaboradores Ning Ma y Nagarajan Vaidehi en el Centro de Cáncer City of Hope. Rastrearon cómo el tercer bucle intracelular cambia de forma o conformación a través del proceso de señalización del receptor. En un gran avance para el campo, sus datos muestran que el bucle actúa como una especie de puerta para garantizar que los receptores activen el tipo correcto de señalización de proteína G con la intensidad adecuada.
«Una ventaja clave de este bucle es que es muy singular, incluso entre los receptores estrechamente relacionados, lo que lo convierte en un objetivo farmacológico excepcional», dijo Sadler. «El desarrollo de medicamentos a través de este mecanismo recién descubierto permitiría terapias mucho más específicas».
Más información:
Fredrik Sadler et al, Autorregulación de la señalización de GPCR a través del tercer bucle intracelular, Naturaleza (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-05789-z
Citación: Los ingenieros de proteínas navegan hacia tratamientos más específicos (16 de marzo de 2023) consultado el 16 de marzo de 2023 en https://phys.org/news/2023-03-protein-therapeutics.html
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