Los investigadores descubren nuevas vías para activar las células dendríticas y producir una fuerte inmunidad antitumoral

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios que activan las células T para atacar las células cancerosas han mejorado enormemente los resultados de los pacientes en una variedad de tipos de tumores. Pero no todos los pacientes responden a las terapias. Los investigadores de Moffitt Cancer Center están trabajando para identificar nuevas opciones de tratamiento para este subgrupo de pacientes.

En un nuevo estudio publicado en la revista Investigación en inmunología del cáncer, los investigadores, dirigidos por Amer A. Beg, Ph.D., muestran cómo la estimulación de las células dendríticas a través de las vías de CD40 e interferón β (IFNβ) produce una fuerte actividad de las células T contra los tumores y funciona junto con los inhibidores del punto de control inmunitario para producir respuestas aún más fuertes. . El artículo también comparte resultados preliminares prometedores de un estudio clínico de fase 1 de un virus oncolítico (MEM-288) que activa estas vías en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Las células dendríticas juegan un papel importante en la activación de las células T para que reconozcan agentes infecciosos o extraños, incluidas las células cancerosas. Estas características sugieren que las células dendríticas pueden ser un componente celular importante para lograr respuestas óptimas a la terapia con inhibidores de puntos de control.

«Los inhibidores de puntos de control inmunitarios que se dirigen a las células T han revolucionado el tratamiento del cáncer, pero cada vez hay más conciencia de que es posible que sea necesario dirigirse a los tipos de células responsables de la activación de las células T, como las células dendríticas, para obtener un beneficio óptimo para el paciente. Sin embargo, la mejor estrategia para dirigirse a las células dendríticas para liberar todo su potencial terapéutico aún no está definido», dijo Andreas N. Saltos, MD, director médico de investigación clínica en el Departamento de Oncología Torácica de Moffitt e investigador principal del ensayo clínico del virus oncolítico MEM-288.

Beg y un equipo de investigadores centraron su investigación en dos vías separadas que se sabe que contribuyen a la activación de las células dendríticas, las vías CD40 e IFNβ. Realizaron experimentos de laboratorio con un adenovirus que expresaba las proteínas IFNβ y una versión estable de membrana del ligando CD40 (MEM40).

Descubrieron que la expresión combinada de MEM40 e IFNβ dio como resultado la activación, maduración y migración de las células dendríticas a los ganglios linfáticos. Tanto MEM40 como IFNβ produjeron respuestas de células T antitumorales y redujeron el crecimiento tumoral en modelos de melanoma y cáncer de pulmón en ratones, observándose respuestas más fuertes con la expresión combinada de ambas proteínas.

Los investigadores también demostraron que la inyección directa en el tumor de los adenovirus que expresan MEM40 e IFNβ pudieron reducir el crecimiento tumoral dentro del tumor inyectado y reducir las metástasis a distancia, lo que sugiere que la activación de las células dendríticas por MEM40 e IFNβ puede producir efectos antitumorales sistémicos. Este tratamiento de combinación de virus fue efectivo en modelos de cáncer de ratón que no eran sensibles a los inhibidores de puntos de control y podría funcionar junto con los inhibidores de puntos de control para producir una actividad antitumoral aún más fuerte.

«Creemos que nuestros hallazgos apuntan a una nueva estrategia terapéutica para maximizar la activación de las células T inducida por las células dendríticas con el potencial de beneficiar a los pacientes como agente único y en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios», dijo Beg, miembro sénior del Departamento de Inmunología de la Moffitt.

Dados estos resultados positivos, el equipo de Moffitt trabajó en colaboración con Memgen, Inc. para crear el virus oncolítico MEM-288 que impulsa la expresión de MEM40 e IFNβ. Los virus oncolíticos se replican preferentemente dentro de las células cancerosas y las lisan, lo que da como resultado la liberación de antígenos que promueven una mayor inmunidad antitumoral. Después de probar su virus oncolítico en experimentos de laboratorio, iniciaron un ensayo de fase 1 en pacientes con tumores sólidos para evaluar la seguridad y la eficacia.

Los primeros resultados de pacientes con pulmón de células no pequeñas revelan que MEM-288 hizo que los tumores se redujeran de tamaño y aumentara el número de células T en todo el entorno del tumor y, lo que es más importante, la capacidad potencial para generar inmunidad sistémica de células T antitumorales. El ensayo clínico está en curso y sigue reclutando pacientes.

«La siguiente fase de este estudio será un ensayo de Fase 1b ampliado para investigar MEM-288 en combinación con un inhibidor de punto de control inmunitario en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas», dijo Mark Cantwell, Ph.D., director científico de Memgen. y un autor de este estudio. «Estamos entusiasmados de ver la actividad clínica temprana, la seguridad y la generación de inmunidad antitumoral por parte de MEM-288, que puede ser crucial para la sinergia con los inhibidores de puntos de control inmunitarios».

Se espera que el ensayo de Fase 1b comience a mediados de 2023.