Cómo los procesos aleatorios y la epigenética pueden explicar por qué las células tumorales cambian de forma, hacen metástasis y resisten los tratamientos

El cáncer a menudo se considera una enfermedad que surge de mutaciones genéticas que hacen que las células se dividan sin control e invadan otras partes del cuerpo. Pero la propagación de las células lejos de sus orígenes es en realidad un proceso normal en algunos casos. El embrión se entierra en el útero durante el embarazo temprano. Las células inmunitarias se propagan desde los ganglios linfáticos hasta los sitios de infección para atacar a las bacterias invasoras. Y las células germinales migran hacia donde estará la gónada durante el desarrollo humano temprano.

El cáncer no es una enfermedad uniforme. Más bien, el cáncer es una enfermedad de plasticidad fenotípica, lo que significa que las células tumorales pueden cambiar de una forma o función a otra. Esto incluye volver a estados menos maduros y perder su función normal, lo que puede resultar en resistencia al tratamientoo cambiar su tipo de célula por completo, lo que facilita la metástasis.

Además de los cambios directos en su ADN en el cáncer, un factor clave de la progresión del cáncer es dónde y cuándo se activa su ADN. Si su ADN contiene las «palabras» que explican los genes individuales, entonces la epigenética es la «gramática» de su genoma, que les dice a esos genes si deben activarse o desactivarse en un tejido determinado. Aunque todos los tejidos del cuerpo tienen casi exactamente la misma secuencia de ADN, todos pueden llevar a cabo diferentes funciones debido a modificaciones químicas y estructurales que cambian qué genes se activan y cómo. Este «epigenoma» puede verse influenciado por exposiciones ambientales como la dieta, lo que agrega una dimensión a la forma en que los investigadores entienden los impulsores de la salud más allá del código de ADN heredado de sus padres.

soy un investigador del cáncery mi laboratorio en la Universidad Johns Hopkins estudia cómo las diferencias entre los tejidos normales están controladas por un código epigenético y cómo este código se interrumpe en el cáncer. En nuestro reseña publicada recientementecolega André Levchenko en la Universidad de Yale y describo un nuevo enfoque para comprender la plasticidad del cáncer al combinar la epigenética con las matemáticas. Específicamente, proponemos cómo el concepto de estocasticidad puede arrojar luz sobre por qué los cánceres hacen metástasis y se vuelven resistentes a los tratamientos.

¿Qué es la estocasticidad?

estocasticidad es un concepto matemático que se refiere a la idea de que la aleatoriedad de los pasos en un proceso afecta la previsibilidad de su resultado. Albert Einstein famoso estudió este concepto aplicado al movimiento de partículas suspendidas en un líquido o gas. Los investigadores pueden aplicar la estocasticidad para estudiar la Propagación, resistencia y evolución del COVID-19el comportamiento del bolsa de Valores y casi cualquiera juego dentro de un casino.

Una forma clave de medir la estocasticidad de un proceso es entropía, que cuantifica el grado de incertidumbre en un resultado. Por ejemplo, un lanzamiento justo de una moneda tiene una entropía de uno, o información baja, porque no hay forma de predecir si el lanzamiento de la moneda será cara o cruz. Pero el lanzamiento de una moneda ponderada tiene una entropía de cero, o información alta, ya que el resultado ya se conoce y no se obtendrá nueva información al lanzar la moneda.

Los investigadores pueden usar la entropía para medir la cantidad de ruido informativo en telecomunicaciones. La entropía también puede ayudar a los jugadores ganar el juego Wordle. La palabra con la entropía más alta y, por lo tanto, la mayor cantidad de información nueva esperada después de cada suposición sería su mejor apuesta.

La epigenética une la estocasticidad y el cáncer

La incorporación de la estocasticidad y la entropía en la biología permite a los investigadores comprender mejor la plasticidad fenotípica en el cáncer. Esto podría incluso reconceptualizar el desarrollo al incluir la reversibilidad o moverse contra la «flecha del tiempo». Esto parte de un aspecto más perspectiva clásica del desarrollo embrionario que considera que los tejidos se diferencian progresiva e irreversiblemente en su estado final a medida que se desarrollan.

Los biólogos experimentales y computacionales están utilizando la entropía para comprender la aleatoriedad subyacente en cómo se forman las células. organizado internamenteresponder a señales ambientales y madurar y formar tejidos.

La estocasticidad en la epigenética es fundamental para la evolución del cáncer. Por ejemplo, una condición llamada El esófago de Barrett ocurre cuando las células sanas en el esófago desarrollan características más parecidas a las que normalmente tienen las células que recubren el intestino, lo que en última instancia puede provocar cáncer de esófago. Esto es causado por cambios aleatorios progresivos en el código epigenético, y este cambio ocurre más rápidamente una vez que alcanza un cierto umbral. La naturaleza estocástica de estos cambios epigenéticos también conduce a una mayor entropía en la función de esos genes y a la progresión hacia el cáncer.

Al medir la actividad de los genes y los cambios epigenéticos de las células individuales, los biólogos y los matemáticos pueden comparar la entropía de las células cancerosas con las células normales que las rodean. Los científicos ahora están comenzando a identificar regiones del genoma que median la estocasticidad en el cáncer. Un estudio que aún no ha sido revisado por pares encontró que la entropía está relacionada con cómo se compactan físicamente los cromosomas en el núcleo, otra clave mecanismo epigenético para controlar la actividad génica en el cáncer.

También existe una conexión entre la entropía y el envejecimiento. Mis colegas y yo descubrimos que envejecimiento humano se asocia con un aumento de la entropía epigenética en la piel dañada por el sol. Las partes del genoma que tienen una alta entropía experimentan una mayor pérdida de información epigenética en la piel expuesta al sol, lo que puede provocar cáncer. Recientemente, los investigadores han identificado Daño en el ADN como causa de esta entropía asociada a la edad en ratones. Por lo tanto, si la entropía epigenética aumenta con el envejecimiento y está relacionada con el daño del ADN, podría ayudar a explicar por qué el riesgo de cáncer aumenta drásticamente con la edad.

Al identificar cómo la entropía epigenética desencadena el cáncer, los científicos podrían detectar mejor el cáncer en sus etapas iniciales y diseñar medicamentos que reduzcan la entropía y, por lo tanto, disminuyan el riesgo de que los tumores se propaguen y se vuelvan resistentes al tratamiento.

Y quizás lo más importante, la entropía epigenética muestra que no se puede comprender completamente el cáncer sin las matemáticas. La biología se está poniendo al día con otras ciencias duras en la incorporación de métodos matemáticos con la experimentación biológica.

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