Cómo las defensas del cuerpo mantienen sus armas bajo control

Las moléculas de señalización del sistema inmunitario deberían desencadenar una respuesta solo cuando sea necesario. Para evitar una propagación potencialmente mortal al resto del cuerpo, el tejido conectivo puede absorber estas moléculas como una esponja. Un equipo dirigido por Thomas Blankenstein presenta este mecanismo en Inmunología de la naturaleza.

Cuando las células T del sistema inmunitario se comunican, lo hacen con la ayuda de citocinas. Un miembro importante de la familia de las citoquinas es el interferón-gamma, una proteína que activa las defensas del organismo, particularmente en la lucha contra virus y bacterias.

A lo largo de la evolución, el cuerpo humano ha desarrollado una variedad de estrategias para evitar que la respuesta inmunitaria se exceda. Otro mecanismo importante ha sido descubierto ahora por un equipo de investigación germano-francés dirigido por el profesor Thomas Blankenstein, jefe del Laboratorio de Inmunología Molecular y Terapia Génica en el Centro Max Delbrück de Berlín.

Todo depende de solo cuatro aminoácidos.

En un artículo publicado en la revista Inmunología de la naturaleza, los científicos explican cómo el interferón-gamma usa cuatro aminoácidos para unirse a la matriz extracelular del tejido conectivo, que forma una red entre las células individuales y, por lo tanto, media el contacto intercelular. La primera autora del estudio, la Dra. Josephine Kemna, explica que esta unión evita que la citocina se propague por todo el cuerpo y desencadene respuestas inmunitarias peligrosas.

Cuando faltan los aminoácidos necesarios para la unión, dice, el resultado es un deterioro grave de las defensas del cuerpo. Kemna fue miembro del equipo de Blankenstein de 2017 a 2022. El año pasado, se mudó a la empresa de biotecnología de Berlín T-knife Therapeutics, una escisión del laboratorio de Blankenstein. Kemna completó su doctorado con este último estudio, en el que Charité—Universitätsmedizin Berlin también desempeñó un papel clave. La investigación fue apoyada por una subvención de la Fundación Wilhelm Sander.

El punto de partida del estudio fue una observación realizada por Blankenstein y su equipo hace algunos años: «Nos dimos cuenta de que la estructura molecular de la citocina interferón-gamma difiere mucho de una especie a otra», explica el Dr. Thomas Kammertöns, otro miembro del el equipo que también trabaja en el Instituto de Inmunología de Charité.

Supervisó la tesis doctoral de Kemna junto con Blankenstein y figura como último autor. «Sin embargo, una secuencia corta de cuatro aminoácidos, conocida como motivo KRKR, se ha mantenido prácticamente sin cambios durante toda la evolución de los vertebrados, es decir, más de 450 millones de años, en las 50 especies que estudiamos». Basándose en este hallazgo, el equipo dedujo que el motivo KRKR debe desempeñar un papel importante en la función de la citocina y decidió probar esta hipótesis.

Volviéndose rápidamente tóxico en la sangre.

Los investigadores comenzaron usando un modelo de ratón desarrollado por Kammertöns, que les permitió regular la concentración de interferón-gamma que se producía. «Ya pudimos determinar a partir de este modelo que el interferón-gamma se vuelve tóxico muy rápidamente y que los animales con altas concentraciones de esta molécula de señalización en la sangre enferman en unos pocos días», explica Kammertöns.

Los análisis bioquímicos también revelaron que una vez que la proteína es secretada a través de las células T con sus cuatro aminoácidos cargados positivamente, se une a la matriz extracelular cargada negativamente, es decir, a la molécula heparán sulfato.

«Esto asegura que el interferón-gamma se retenga localmente y evita que se propague por todo el cuerpo», dice Kammertöns. Sin embargo, dado que la estructura del sulfato de heparán difiere según el tejido, el tipo de célula o incluso el estado de la célula, la capacidad del tejido conjuntivo para unirse al interferón-gamma también puede variar, añade el profesor Hugues Lortat-Jacob de la Université Grenoble-Alpes, que también participó en el estudio.

En el siguiente paso, el grupo recurrió al Dr. Ralf Kühn, jefe del Laboratorio de Modelos de Enfermedades y Edición del Genoma en el Centro Max Delbrück, para ayudar a desarrollar un modelo que produciría moléculas de interferón sin un motivo KRKR. Para ello, Kühn y su equipo eliminaron los cuatro aminoácidos de la citoquina en ratones utilizando la técnica de edición de genes CRISPR-Cas9.

«Durante mucho tiempo, los científicos han creído que la molécula de señalización depende de este sitio de unión para funcionar», dice Kammertöns. «Así que primero tuvimos que demostrar que este no es el caso». Y, de hecho, el equipo pudo demostrar que, incluso sin el motivo KRKR, el interferón-gamma aún se une a su receptor en la superficie de las células y desempeña su función habitual en la respuesta inmunitaria.

Mecanismos de defensa muy potentes.

Por lo general, el sistema inmunológico lucharía contra la infección viral y finalmente la eliminaría. Sin embargo, para los ratones que carecían de los cuatro aminoácidos en su interferón-gamma, ese no era el caso. «El sistema inmunitario de los animales aún podía regular las respuestas inmunitarias de los virus que provocan solo reacciones inflamatorias muy breves», informa Kammertöns, y dice que en estos casos, la cantidad de interferón-gamma en la sangre aumentó inicialmente pero luego volvió a caer muy rápidamente.

«Sin embargo, cuando los ratones fueron infectados con virus LCM, que causan una enfermedad similar a la gripe llamada coriomeningitis linfocítica y mantienen el sistema inmunológico ocupado durante un período de tiempo más largo, los ratones editados genéticamente se enfermaron rápidamente debido a las altas concentraciones de interferón- gamma en su sangre».

«Desde mi punto de vista, está claro a partir de nuestra investigación que nuestro sistema inmunológico ha desarrollado mecanismos muy potentes para mantener sus propias defensas bajo control», dice el primer autor Kemna. Si estos mecanismos no funcionan correctamente, dice, el sistema inmunológico puede terminar dañando su propio organismo debido al efecto tóxico de ciertas moléculas a medida que continúan propagándose.

«El mecanismo que hemos descubierto muestra que la evolución ha asegurado que las moléculas tóxicas generalmente actúen solo donde se necesitan, es decir, donde la célula T reconoce una célula infectada por el virus».

Protección contra infecciones mortales

«Este estudio es de fundamental importancia para la inmunología y nuestra comprensión de muchas enfermedades inflamatorias en el cuerpo humano», dice Kammertöns. También explica que la matriz extracelular tiene una estructura diferente en hombres y mujeres, por lo que el mecanismo recién descubierto podría explicar por qué algunas enfermedades infecciosas y autoinmunes progresan de manera tan diferente en hombres y mujeres.

«Nunca hubiéramos hecho estos nuevos hallazgos sin la destacada colaboración de nuestro colega francés Hugues Lortat-Jacob, quien ha estado investigando matrices extracelulares durante más de 30 años y es uno de los principales expertos mundiales en este campo», agrega Kammertöns.

Kammertöns ahora está planeando la próxima fase del estudio con el líder de su grupo, Blankenstein, y científicos del Centro Médico Universitario de Freiburg. Juntos, van a probar sus últimos hallazgos en un nuevo modelo. «Queremos trabajar con los llamados animales salvajes: ratones que ya han sufrido varias infecciones y cuyo sistema inmunológico, por lo tanto, provoca una respuesta más similar a la de un humano», dice Kammertöns.

“A lo largo de su evolución, el sistema inmunitario ha desarrollado armas cada vez más poderosas en una especie de carrera armamentista contra los patógenos”, resume Blankenstein. «Nuestro trabajo ha descubierto un nuevo mecanismo que actúa como contrapeso de este arsenal de armas sin reducir la eficiencia de la respuesta inmune: solo cuatro aminoácidos en el interferón gamma evitan que las enfermedades infecciosas causen muchas más muertes».

Por lo tanto, tiene sentido avanzar para obtener una mejor comprensión de los detalles exactos de la interacción entre el interferón-gamma y la matriz extracelular.