Un medicamento contra el COVID-19 ampliamente utilizado puede estar impulsando la aparición de nuevas variantes del SARS-CoV-2, lo que genera preocupaciones de que podría prolongar e incluso revitalizar la pandemia. El medicamento, molnupiravir, producido por Merck & Co., está diseñado para matar el virus al inducir mutaciones en el genoma viral. Sin embargo, una encuesta de genomas virales informada en una nueva preimpresión sugiere que algunas personas tratadas con el medicamento generan nuevos virus que no solo siguen siendo viables, sino que se propagan.
“Está muy claro que los virus mutantes viables pueden sobrevivir [molnupiravir treatment] y competir [with existing variants]”, dice el virólogo William Haseltine, presidente de ACCESS Health International, quien repetidamente ha expresado su preocupación por el medicamento. “Creo que estamos cortejando el desastre”. Pero un portavoz de Merck niega que el fármaco haya provocado la aparición de variantes de amplia circulación, y algunos investigadores restaron importancia a la importancia de las mutaciones causadas por el molnupiravir. “En este momento, es mucho ruido y pocas nueces”, dice Raymond Schinazi, químico médico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, y señala que con el SARS-CoV-2 infectando a millones de personas en todo el mundo, el virus está mutando naturalmente a un ritmo rápido.
Autorizado en Reino Unido y Estados Unidos a fines de 2021, molnupiravir fue el primer antiviral oral aprobado en cualquier lugar para combatir el COVID-19. Desde entonces ha sido autorizado en docenas de otros países. En 2022, Merck estimó las ventas globales del compuesto en más de $ 5 mil millones. Aunque eso está muy por debajo de los $ 18,9 mil millones en ventas de 2022 de Paxlovid, otro antiviral oral contra el SARS-CoV-2, el molnupiravir sigue siendo muy popular en ciertos países.
Sin embargo, desde el principio, Haseltine y otros se preocuparon por el mecanismo del fármaco, que implica la introducción de tantas mutaciones en el genoma viral que ya no puede reproducirse. Una preocupación era que el medicamento podría mutar no solo el coronavirus, sino también el ADN de las personas que lo reciben, un efecto secundario que no se ha visto hasta ahora. Otra era que el virus mutado sobreviviría y se propagaría, y quizás resultara más transmisible o virulento que antes. Antes de que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. autorizara el medicamento, un portavoz de Merck calificó la preocupación como «una preocupación hipotética interesante».
Sin embargo, los investigadores y científicos ciudadanos de todo el mundo comenzaron a escanear las secuencias del genoma del SARS-CoV-2 depositadas en la base de datos internacional GISAID, en busca de los tipos de mutaciones que se espera que cause el molnupiravir. En lugar de inducir cambios aleatorios en el genoma del ARN del virus, es más probable que el fármaco provoque sustituciones específicas de ácidos nucleicos, con la guanina cambiando a adenina y la citosina a uracilo.
Un cazador de virus, Ryan Hisner, profesor de ciencias y matemáticas de secundaria en Monroe, Indiana, comenzó a catalogar variantes sospechosas en agosto de 2022 e identificó rápidamente docenas de secuencias que mostraban grupos de esas sustituciones distintivas. Hisner planteó sus preocupaciones a los investigadores en Twitter y finalmente se asoció con Thomas Peacock, un virólogo del Imperial College London. Con otros colegas, la pareja revisó sistemáticamente más de 13 millones de secuencias de SARS-CoV-2 en GISAID y analizó aquellas con grupos de más de 20 mutaciones. En una preimpresión publicada el 27 de enero, informan que un gran subconjunto mostró las sustituciones distintivas; todos datan de 2022, luego de que molnupiravir comenzara a usarse ampliamente.
Estos grupos característicos, según descubrieron los investigadores, eran hasta 100 veces más comunes en países donde se usaba molnupiravir ampliamente, incluidos Estados Unidos, Australia y el Reino Unido, que en países como Francia y Canadá donde no se usaba. El seguimiento de las fechas y ubicaciones de las secuencias mostró que algunas de las cepas mutadas se estaban propagando en la comunidad. “Claramente algo está pasando aquí”, dice Peacock.
No está claro si los cambios conducirán a variantes que sean más patógenas o transmisibles, dicen los investigadores. “No estamos llegando a una conclusión sobre el riesgo”, dice el miembro del equipo Theo Sanderson, genetista del Instituto Francis Crick. Haseltine, sin embargo, compara el peligro con tener un león como mascota. “Solo porque no te mordió ayer no significa que no te morderá hoy”, dice.
El portavoz de Merck dice que el vínculo entre las mutaciones y la droga no está probado. “No hay evidencia de que ningún agente antiviral haya contribuido a la aparición de variantes circulantes”, dice. Pero el nuevo resultado llega inmediatamente después de otros dos que podrían cambiar el cálculo de riesgo-beneficio del fármaco.
En uno, investigadores en Australia encontraron evidencia de que el tratamiento con molnupiravir puede estar conduciendo a nuevas variantes en pacientes inmunocomprometidos. Debido a que los sistemas inmunológicos de estos pacientes tienen problemas para eliminar el virus, las variantes virales pueden acumular una gran cantidad de mutaciones, lo que posiblemente provoque grandes saltos en el comportamiento viral que luego pueden transmitirse a otros. (Los investigadores han especulado que Omicron y otras variantes del SARS-CoV-2 evolucionaron naturalmente en personas inmunodeprimidas). Al secuenciar repetidamente los genomas del SARS-CoV-2 de nueve pacientes, cinco de los cuales recibieron el medicamento y cuatro que no, los investigadores encontraron que el molnupiravir Los individuos tratados albergaron un promedio de 30 nuevas variantes cada uno dentro de los 10 días posteriores a la dosis inicial, mucho más que los pacientes no tratados. “Nuestro estudio demuestra que este antiviral de uso común puede ‘sobrecargar’ la evolución viral en pacientes inmunocomprometidosgenerando potencialmente nuevas variantes y prolongando la pandemia”, escribieron los autores en una preimpresión del 22 de diciembre de 2022.
Un segundo informe, que apareció el 28 de enero en La lancetasugiere que, al menos entre las personas que han sido vacunadas contra el COVID-19, molnupiravir ofrece beneficios limitados. El estudio siguió a 26,411 participantes vacunados en el ensayo clínico PANORAMIC del Reino Unido, aproximadamente la mitad de los cuales recibieron el medicamento. Redujo la gravedad de los síntomas y mejoró los tiempos de recuperación de los pacientes, pero los investigadores encontraron que no disminuyó la frecuencia de hospitalizaciones o muertes asociadas con COVID-19 entre adultos de alto riesgo.
Los nuevos estudios del Reino Unido y Australia no prueban que el molnupiravir esté causando la aparición de nuevas variantes peligrosas del SARS-CoV-2, dice Ravindra Gupta, microbiólogo clínico de la Universidad de Cambridge. Pero argumenta que el beneficio limitado del fármaco sugiere que ya no vale la pena correr el riesgo. «Tomados en conjunto, estos resultados cuestionan si se debe usar molnupiravir».
