Depresión inducida por dolor crónico: mecanismo subyacente revelado en un estudio con ratones

El dolor crónico a menudo conduce a la depresión, lo que aumenta el sufrimiento y es clínicamente difícil de tratar. Ahora, por primera vez, los investigadores han descubierto el mecanismo subyacente que impulsa esos sistemas depresivos, según un estudio publicado en El diario de investigación clínica.

El mecanismo actúa para causar hipersensibilidad en una parte del cerebro llamada corteza cingulada anterior o ACC, y el conocimiento de este mecanismo identifica un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de la depresión inducida por el dolor crónico, dice Lingyong Li, Ph.D., y Kimberley Tolias, Ph.D., co-líderes de la investigación.

«El dolor crónico es un problema de salud importante e insatisfecho que afecta la calidad de vida», dijo Li, profesor asociado del Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria de la Universidad de Alabama en Birmingham. «Desafortunadamente, los pacientes que sufren de dolor crónico tienen opciones de tratamiento efectivas limitadas».

La investigación se centró en una proteína llamada Tiam1, que modula la actividad de otras proteínas que ayudan a construir o destruir los citoesqueletos de las células. Específicamente, los equipos de investigación de Li y Tolias, profesor de la Facultad de Medicina de Baylor, Houston, Texas, encontraron que el dolor crónico en un modelo de ratón conduce a un Tiam1 activado en las neuronas piramidales ACC, lo que da como resultado un mayor número de espinas en las neuronas. dendritas Las dendritas son apéndices en forma de árbol adheridos al cuerpo de una neurona que reciben comunicaciones de otras neuronas.

Esta mayor densidad de la columna aumentó el número de conexiones y la fuerza de esas conexiones entre las neuronas, un cambio conocido como plasticidad sináptica. Esos aumentos causaron hipersensibilidad y se asociaron con depresión en el modelo de ratón. La inversión del número y la fuerza de las conexiones en el modelo, mediante el uso de un antagonista de Tiam1, alivió a los ratones de la depresión y disminuyó la hipersensibilidad de las neuronas.

El ACC ya era conocido como un centro crítico para los síntomas depresivos comórbidos en el cerebro. Para investigar el mecanismo de esos síntomas, el equipo dirigido por Li y Tolias primero mostró que Tiam1 en el ACC se activó en dos modelos de ratón con dolor crónico con comportamientos depresivos o similares a la ansiedad, en comparación con los controles.

Para demostrar que Tiam1 en el ACC modula los comportamientos depresivos inducidos por el dolor crónico, los investigadores utilizaron tijeras moleculares para eliminar Tiam1 de las neuronas excitatorias del cerebro anterior de los ratones. Estos ratones eran viables y fértiles, y no mostraban alteraciones graves, y todavía mostraban hipersensibilidad al dolor crónico. Sorprendentemente, sin embargo, estos ratones knockout condicionales de Tiam1 no mostraron comportamientos similares a la depresión o la ansiedad en cinco pruebas diferentes que miden la depresión o la ansiedad.

Cuando los investigadores eliminaron específicamente Tiam1 de las neuronas ACC, encontraron los mismos resultados que la eliminación más amplia del cerebro anterior. Por lo tanto, Tiam1 expresado en las neuronas ACC parece mediar específicamente comportamientos depresivos inducidos por el dolor crónico.

Otros estudios han establecido que una causa subyacente de la depresión y los trastornos de ansiedad inducidos por el estrés son las alteraciones en las conexiones sinápticas en las regiones del cerebro involucradas en la regulación del estado de ánimo, incluida la corteza prefrontal, el hipocampo y la amígdala. Li y Tolias encontraron cambios similares en las neuronas dendríticas en el ACC para el comportamiento depresivo inducido por el dolor crónico: vieron un aumento significativo en la densidad de la columna dendrítica y signos de una mayor construcción del citoesqueleto. Esto estuvo acompañado por un aumento de las proteínas del receptor NMDA y un aumento de las amplitudes de las corrientes NMDA en las neuronas ACC, ambos asociados con la hiperactividad.

Estos cambios de mala adaptación no se observaron en los ratones knockout para Tiam1.

Los investigadores demostraron además que la inhibición de la señalización de Tiam1 con un inhibidor conocido alivió los comportamientos depresivos inducidos por el dolor crónico, sin reducir la hipersensibilidad al dolor crónico en sí. La inhibición también normalizó la densidad de la espina dendrítica, la construcción del citoesqueleto, los niveles de proteína del receptor NMDA y las amplitudes de corriente de NMDA.

La ketamina es un fármaco conocido por producir efectos similares a los antidepresivos rápidos y sostenidos en la depresión crónica inducida por el dolor, sin disminuir la hipersensibilidad sensorial. Sin embargo, su mecanismo no se entiende completamente. Li, Tolias y sus colegas demostraron que los efectos similares a los antidepresivos sostenidos de la ketamina en el dolor crónico están mediados, al menos en parte, por el bloqueo de la ketamina de la plasticidad sináptica desadaptativa dependiente de Tiam1 en las neuronas ACC del ratón.

«Nuestro trabajo demuestra el papel fundamental que desempeña Tiam1 en la fisiopatología de la desregulación del estado de ánimo inducida por el dolor crónico y los efectos sostenidos similares a los antidepresivos de la ketamina, lo que lo revela como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo comórbidos en el dolor crónico», dijo Li. .

Los coautores del estudio, «La plasticidad sináptica mediada por TIAM1 subyace a las acciones comórbidas similares a la depresión y a los antidepresivos de la ketamina en el dolor crónico», son Qin Ru y Yungang Lu, de la Facultad de Medicina de Baylor.