Un consorcio internacional codirigido por el inmunogenetista del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Rubén Martínez-Barricarte, PhD, descubrió un nuevo trastorno genético que causa inmunodeficiencia y una profunda susceptibilidad a infecciones oportunistas, incluida una neumonía fúngica potencialmente mortal.
El descubrimiento, publicado el 20 de enero en la revista ciencia inmunología, ayudará a identificar a las personas que portan este error innato de inmunidad (IEI). “Nuestros hallazgos proporcionarán la base para el diagnóstico genético y el tratamiento preventivo de estos grupos de pacientes”, dijo Martínez-Barricarte.
Las IEI, también conocidas como inmunodeficiencias primarias, son defectos genéticos caracterizados por una mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas, autoinmunidad, trastornos antiinflamatorios, alergia y, en algunos casos, cáncer.
Hasta la fecha, se han identificado 485 IEI diferentes. Ahora se cree que ocurren en uno de cada 1000 a 5000 nacimientos, lo que los hace tan frecuentes como otros trastornos genéticos, como la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchene.
A pesar de los avances médicos recientes, aproximadamente la mitad de los pacientes con IEI todavía carecen de un diagnóstico genético que pueda ayudarlos a evitar enfermedades debilitantes y la muerte. Por eso es tan importante esta investigación.
El error en este caso es una mutación en el gen de la proteína IRF4, un factor de transcripción fundamental para el desarrollo y la función de los glóbulos blancos B y T, así como de otras células inmunitarias.
Como becario postdoctoral en la Universidad Rockefeller, Martínez-Barricarte formó parte de un equipo de investigación internacional que, en 2018, identificó una mutación IRF4 asociada con la enfermedad de Whipple, una rara infección bacteriana del intestino que causa diarrea, pérdida de peso y dolor abdominal y dolor en las articulaciones.
Martínez-Barricarte ahora es profesor asistente de Medicina en la División de Medicina Genética y de Patología, Microbiología e Inmunología en la División de Patogénesis Molecular.
En 2020, después de trasladar su laboratorio a VUMC, comenzó a colaborar con la Dra. Aide Tamara Staines-Boone y sus colegas en Monterrey, México. Estaban cuidando a un niño que padecía infecciones fúngicas, virales, micobacterianas y de otro tipo graves y recurrentes.
Martínez-Barricarte y su equipo secuenciaron las regiones codificantes de proteínas del genoma del niño y descubrieron una mutación IRF4 de novo, que se originó en el paciente y no se heredó de sus padres.
Al consultar con los expertos de IRF4 en el Instituto Imagine para el estudio y tratamiento de enfermedades genéticas en París, se les dijo que otros siete grupos estaban caracterizando de forma independiente la misma mutación. Ahora colaboran como el Consorcio Internacional IRF4.
En el estudio actual, el consorcio identificó a siete pacientes de seis familias no emparentadas en cuatro continentes con inmunodeficiencia combinada profunda que sufrieron infecciones graves y recurrentes, incluida la neumonía causada por el hongo Pneumocystis jirovecii. Cada paciente tenía la misma mutación en el dominio de unión al ADN de IRF4.
El fenotipado extenso de las células sanguíneas de los pacientes reveló anomalías en las células inmunitarias asociadas con la enfermedad, incluida la maduración deficiente de las células B productoras de anticuerpos y la reducción de la producción de citocinas que combaten las infecciones por parte de las células T.
Dos modelos de ratones knock-in, en los que la mutación se insertó en el genoma del ratón, exhibieron un defecto grave en la producción de anticuerpos consistente con la inmunodeficiencia combinada observada en los pacientes.
Los investigadores también descubrieron que la mutación tenía un efecto «multimórfico» perjudicial para la activación y diferenciación de las células inmunitarias.
Mientras que el mutante IRF4 se une al ADN con mayor afinidad que la forma nativa de la proteína (de forma hipermórfica), su actividad transcripcional en genes canónicos comunes se reduce (hipomórfica) y se une a otros sitios de ADN (de forma neomórfica). forma), alterando el perfil de expresión génica normal de la proteína.
Esta actividad multimórfica es un nuevo mecanismo para la enfermedad humana. «Anticipamos que las variantes con actividad multimórfica pueden estar más extendidas en la salud y la enfermedad», concluyeron los investigadores.
Los coautores del laboratorio de Martínez-Barricarte incluyeron a los estudiantes graduados Jareb Pérez Caraballo y Xin Zhen, y al asistente de investigación Linh Tran. Su investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud (subvención #AI171466).
