El mapeo óptimo del genoma ofrece un método de alta resolución para ver mejor y luego identificar las variantes genéticas que causan cáncer

La tecnología que permite una búsqueda de alta resolución sin precedentes para todas las variantes estructurales en nuestros genes que se sabe que causan cáncer puede superar las pruebas estándar que se usan hoy en día para los cánceres comunes de la sangre como la leucemia, informan los investigadores.

Se llama mapeo óptico del genoma, o OGM, una herramienta de investigación de larga data que ahora se está abriendo camino en el cuidado de la salud.

Ahora, el primer estudio que estandariza con precisión cómo usar OGM para pacientes con una amplia gama de cánceres de la sangre indica que puede duplicar lo que encuentran las pruebas existentes, proporcionar una mejor comprensión de las variantes que esas pruebas identifican y encontrar variantes adicionales, información que debería mejorar los resultados de los pacientes.

«Este es el primer estudio que trata de estandarizar la forma en que necesitamos investigar estos cambios estructurales en las neoplasias malignas hematológicas usando OGM para pacientes», dice Ravindra Kolhe, MD, Ph.D., patóloga molecular y presidenta interina del Departamento de Patología de la la Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta.

«La conclusión es que mediante el uso de tecnología como esta, podremos hacer un diagnóstico mejor y más específico, clasificar mejor el cáncer, dar un mejor pronóstico basado en esa clasificación y permitir mejores opciones de terapia», dice Kolhe, autor correspondiente. del estudio publicado en El Diario de Diagnóstico Molecular.

Los hallazgos demuestran el potencial de OGM como una prueba de primera línea en el diagnóstico de cánceres de la sangre o neoplasias malignas hematológicas, dice Kolhe, director asociado de genómica en el Centro de Cáncer de Georgia. A menudo, más de una de las tres pruebas actuales se realizan en un solo paciente, y OGM puede eliminar la necesidad de múltiples pruebas, dicen los investigadores.

OGM permite una mirada directa al ADN que, como implica el nombre de la tecnología, proporciona una perspectiva que es 20.000 veces más cercana que el cariotipo convencional de uso común. El cariotipo, que busca anomalías cromosómicas, es una de las técnicas utilizadas para analizar los cánceres de la sangre. Otros incluyen la micromatriz cromosómica, que busca deleciones o duplicaciones genéticas a una resolución más alta que el cariotipo, pero no se acerca a la de OGM; y la hibridación fluorescente in situ, o FISH, que también observa directamente el ADN pero en una escala mucho más pequeña y de menor resolución que OGM.

Un problema clave ha sido la resolución comparativamente baja de las tecnologías, que Kolhe compara con mirar el cielo a simple vista.

«Esto es lo que se conoce como mapeo del genoma completo», dice Kolhe. «Esto busca variantes estructurales en todo el genoma».

El ADN es una unidad fundamental de nuestro material genético que nos hace, los genes son segmentos de nuestro ADN y el ADN se encuentra en los cromosomas que se encuentran en nuestras células. Son los síntomas de un paciente y, por lo general, una mirada subsiguiente a las células de su sangre lo que primero indica la presencia de cáncer. Pero son estas variantes estructurales en los genes de esas células las que son una de las principales causas del cáncer y pueden indicar el tipo y la etapa específicos del cáncer, dice Kolhe.

Las variaciones estructurales, que pueden alterar la función normal del gen en un mecanismo promotor del cáncer, incluyen cosas como la duplicación o eliminación de un gen y dos genes intercambiando lugares en un proceso llamado translocación que, por ejemplo, podría hacer que el gen sea más activo. Los genes pueden incluso «caerse», lo que puede ser problemático si, por ejemplo, uno de esos genes es un supresor de tumores natural como el gen p53.

Kolhe señala su frustración a lo largo de los años al observar los hallazgos de técnicas de baja resolución como el cariotipo que han impedido la identificación de variantes estructurales específicas.

Como ejemplo, con las tecnologías estándar de hoy en día, los patólogos tienen una categoría llamada «leucemia cariotípicamente normal», un verdadero oxímoron, dice, porque claramente hay una o más anomalías que causan el cáncer, pero los patólogos que las buscan no pueden verlas y/o no los puedo ver bien.

Kolhe y sus colegas en MCG, el Departamento de Patología de la Universidad de Emory y Bionano Genomics Inc., con sede en San Diego, que desarrolló un sistema OGM llamado Saphyr, decidieron ver cómo estandarizar el uso de OGM en el análisis de una amplia gama de cánceres de sangre y ver cómo su los hallazgos se acumulan hasta los métodos actuales.

Examinaron 59 muestras de sangre, células aisladas y ganglios linfáticos y médula ósea, algunas de ellas varias veces con fines de validación. Los pacientes tenían una variedad de cánceres sanguíneos comunes, como leucemia linfocítica crónica y linfoma, y ​​había 10 muestras de control de personas sin cáncer. Se habían realizado una o más de las pruebas estándar en las muestras de cada paciente, incluidas 10 muestras de leucemia que se clasificaron como normales por cariotipo, 45 se clasificaron como casos simples, lo que significa que se encontraron menos de cuatro variantes estructurales y 14 como complejos con cuatro o más variantes. .

Como ejemplos de lo que encontró OGM, confirmó todas menos dos de las 164 variantes encontradas por métodos tradicionales. Pero en las 10 muestras de leucemia que se clasificaron como normales por cariotipo, se detectaron variaciones estructurales en el 40% por OGM. Se encontró que siete de las muestras que fueron clasificadas como simples tanto por FISH como por cariotipo tenían cuatro o más aberraciones, lo que clasificaría los cánceres como complejos. Cinco de las siete muestras clasificadas como simples basadas solo en las pruebas FISH, mostraron cuatro o más aberraciones con OGM, y OGM pudo delinear aún más algunas variantes individuales en ambos grupos. Por ejemplo, en la leucemia linfocítica crónica, OGM pudo distinguir cambios diminutos en las deleciones comunes asociadas con el cáncer que cambiaron el pronóstico de bueno a malo. También fue capaz de detectar 106 nuevas fusiones de genes. Las fusiones de genes son cuando un nuevo gen resulta de la unión de partes de dos genes diferentes, lo que puede conducir al desarrollo de algunos tipos de cáncer, según el Instituto Nacional del Cáncer. Las técnicas actuales como FISH no son competentes para identificar nuevas fusiones de genes.

Kolhe señala que el uso de OGM debería resultar en que alrededor del 20 % de los pacientes obtengan al menos un cambio en la clasificación de su malignidad, digamos de riesgo bajo a riesgo leve, lo que marca la diferencia en las opciones de tratamiento. Estos diagnósticos más refinados son necesarios para hacer un uso óptimo de la cantidad sin precedentes de opciones de tratamiento específicas en la actualidad, señala.

«Nuestro primer objetivo fue confirmar esas anomalías con esta técnica», dice Kolhe. «Además de eso, mostramos que el mapeo óptico del genoma agrega una capa sustancial de información clínicamente relevante sobre ese paciente».

La estandarización de la técnica fue necesaria para establecer con precisión cómo usar OGM en pacientes para obtener resultados consistentes y precisos.

Otros investigadores también han estado explorando el potencial de OGM en cánceres específicos como las leucemias linfoblásticas agudas y grupos más grandes de los tipos de cáncer también.

Ya hay cierto movimiento en lugares como Europa y Canadá para alejarse de enfoques tradicionales como FISH y avanzar hacia OGM. Kolhe espera que la información recientemente publicada sobre cómo usar OGM para pacientes ayude a hacer lo mismo en este país.

A finales de este mes, el Georgia Cancer Center será el primero en utilizar OGM para la atención de pacientes en los Estados Unidos, dice Kolhe. Si bien muchos centros no cuentan con la tecnología OGM, los proveedores pueden enviar las células de sus pacientes al Laboratorio Esotérico y Molecular de Georgia de MCG para realizar pruebas de manera efectiva de inmediato.

Hay variantes estructurales con las que puede nacer, que son responsables de trastornos genéticos, o puede adquirirlas a través de exposiciones ambientales como el humo del cigarrillo o la obesidad.