Proteína de los vasos sanguíneos reduce la mortalidad en enfermedades infecciosas

Las tuberías juegan un papel esencial para llevar agua a los grifos de su hogar, pero si una de esas tuberías tiene una fuga, puede dañarse. De manera similar, el sistema vascular juega un papel esencial en el transporte de oxígeno y nutrientes por todo el cuerpo, pero demasiada permeabilidad vascular, o espacio entre las células que recubren los vasos sanguíneos, puede tener resultados devastadores. Recientemente, investigadores en Japón arrojaron nueva luz sobre una proteína clave involucrada en la permeabilidad vascular y su impacto en la mortalidad en enfermedades infecciosas.

En un nuevo estudio publicado en PNAS, investigadores dirigidos por la Universidad de Osaka han demostrado el potencial de la proteína específica de células endoteliales Roundabout4 (Robo4) como diana terapéutica para reducir la mortalidad resultante de una infección grave. Robo4 se expresa mediante células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Estas células regulan la permeabilidad vascular y permiten el intercambio de sustancias de los vasos sanguíneos al tejido circundante y viceversa.

Durante la respuesta inmunitaria del organismo, la permeabilidad vascular facilita el movimiento de importantes células inmunitarias y la eliminación de patógenos peligrosos. Sin embargo, en respuestas inmunitarias graves, como las que pueden ocurrir en enfermedades infecciosas como la COVID-19, un aumento excesivo de la permeabilidad vascular, conocida como hiperpermeabilidad vascular, puede provocar daños en los órganos y la muerte.

Actualmente, ningún fármaco suprime directamente la hiperpermeabilidad vascular. Debido a que se ha demostrado previamente que Robo4 desempeña un papel en la permeabilidad vascular, el equipo de investigación dirigido por la Universidad de Osaka se dispuso a explorar Robo4 como un objetivo potencial para reducir la permeabilidad vascular en infecciones graves.

«Para investigar los efectos de Robo4 en la hiperpermeabilidad vascular, generamos un modelo de ratón específico de células endoteliales de sobreexpresión condicional de Robo4», dice la autora principal del estudio, Maaya Morita. «Al exponer a estos ratones al lipopolisacárido (LPS), que induce una respuesta inmune severa, los ratones exhibieron una menor permeabilidad vascular y mayores tasas de supervivencia».

Los investigadores seleccionaron una biblioteca de fármacos utilizando una línea de células endoteliales de ratón para identificar las vías que están involucradas en la regulación de Robo4 y encontraron que dos vías de señalización SMAD competitivas parecen regular la expresión de Robo4. Cuando los investigadores trataron ratones inyectados con LPS con un fármaco que inhibe la señalización de ALK1-SMAD, observaron un aumento de la expresión de Robo4, una disminución de la permeabilidad vascular y una reducción de la mortalidad. También se observó una reducción de la mortalidad en ratones expuestos al SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19.

«Nos complació descubrir que el tratamiento con el inhibidor de ALK1 aumenta la expresión de Robo4 y reduce la mortalidad en ratones en condiciones de sepsis y SARS-CoV-2», dice el autor principal Yoshiaki Okada. «El aumento de la expresión de Robo4 puede representar una estrategia para reducir la permeabilidad vascular y aliviar las infecciones graves».

Los hallazgos del equipo de investigación pueden ayudar en el desarrollo de medicamentos preventivos o terapéuticos para reducir la tasa de mortalidad de enfermedades infecciosas graves, como la COVID-19.

El artículo, «La regulación positiva de la expresión de Robo4 por la señalización SMAD suprime la permeabilidad vascular y la mortalidad en los modelos de endotoxemia y COVID-19», se publicó en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.