Los tratamientos con esteroides para la distrofia muscular de Duchenne pueden depender del reloj

Cada año, alrededor de 20 000 niños son diagnosticados con distrofia muscular de Duchenne, una condición genética rara que causa debilidad muscular progresiva y otros daños sistémicos.

Duchenne afecta principalmente a los hombres y generalmente se diagnostica a los 4 años. Si bien una variedad de terapias pueden retrasar la progresión y prolongar la esperanza de vida, la enfermedad aún no tiene cura. Los que nacen con Duchenne rara vez viven más allá de los 20 años.

En 2017, los investigadores descubrieron que las dosis semanales de prednisona, un esteroide ampliamente recetado, parecen brindar un mejor apoyo para los músculos debilitados en comparación con las dosis diarias, al mismo tiempo que reducen los efectos secundarios significativos inducidos por la ingesta diaria. Ahora, un nuevo estudio informa que la hora del día en que se administra el fármaco puede ser crucial para la eficacia de dichos tratamientos.

Los hallazgos detallados, basados ​​en modelos de ratones, se publicaron en línea el 18 de febrero de 2022, en Avances de la ciencia. Mattia Quattrocelli, Ph.D., investigador del Heart Institute en Cincinnati Children’s, es el autor correspondiente del estudio. Los coautores incluyeron a los miembros del equipo de laboratorio Michelle Wintzinger y Karen Miz de Cincinnati Children’s y los investigadores de la Universidad Northwestern Daniel Levine, Ph.D., Clara Peek, Ph.D., Joseph Bass, MD, Ph.D., y Elizabeth McNally, MD .

Los hallazgos representan otro avance en el creciente campo de la cronofarmacología, que examina cómo funcionan los medicamentos en sincronía, o en conflicto, con los ritmos circadianos de nuestros cuerpos. Varios hallazgos importantes en este campo han sido liderados por expertos de Cincinnati Children’s, que recientemente inauguró la única clínica del país dedicada a los trastornos circadianos del sueño infantil.

Confirmar una clara influencia basada en el tiempo para el uso de prednisona entre los pacientes con Duchenne muy probablemente ayudará a mejorar los resultados para los niños afectados, pero también plantea dudas sobre la hora del día para otros usos del esteroide. Más de 2.5 millones de estadounidenses usan prednisona y medicamentos similares para controlar la inflamación en condiciones que van desde el tratamiento de alergias hasta la prevención del rechazo de trasplantes de órganos.

«Nuestro sistema de reloj interno es bastante complejo. No solo tenemos nuestro ritmo circadiano central dictado por una región especial de nuestro cerebro, sino que todos nuestros tejidos, por ejemplo, los músculos, tienen su propio reloj molecular interno en constante marcha», dice Quattrocelli. «Estamos empezando a aprender mucho más sobre la importancia del momento en que se administran los medicamentos por sus efectos en nuestros tejidos».

«En este estudio, nos hemos centrado en la interacción entre el reloj muscular y las moléculas activadas por fármacos. Pero se requerirá mucha más investigación para determinar cómo estos hallazgos pueden extenderse más allá del uso específico de prednisona que estudiamos», dice.

Herramienta potencial para la dosificación de precisión

En ratones, los investigadores encontraron que las dosis de prednisona una vez por semana administradas al comienzo del período de luz (aproximadamente a las 7 am) promovieron la función muscular. El equipo observó que el tratamiento impulsó la utilización de nutrientes y fortaleció la bioenergética mitocondrial en el músculo. También aumentó la resistencia y mejoró la masa muscular y la fuerza muscular. Sin embargo, estas respuestas se perdieron cuando la dosificación se produjo en el período de oscuridad.

Dado que los ratones son principalmente nocturnos, sus relojes circadianos varían considerablemente de los humanos, por lo que la hora específica del día que logra el efecto más beneficioso sería diferente para los humanos que para los ratones. Sin embargo, Quattrocelli y sus colegas informan que muchos de los mecanismos basados ​​en el tiempo que involucran la actividad de las células musculares se conservan entre ratones y humanos, lo que sugiere que el tiempo también será importante para el tratamiento de personas con enfermedades musculares.

Si se confirma en futuros estudios en humanos, los hallazgos sugieren que la precisión en el momento del fármaco puede maximizar los beneficios del fármaco y evitar los efectos secundarios que pueden ser más probables cuando un fármaco se administra en el momento equivocado del día. Eso podría ayudar a mejorar la eficacia del tratamiento y posiblemente la calidad de vida para una variedad de afecciones musculares, desde la distrofia muscular hasta el envejecimiento y el estrés metabólico.

Se necesitan más estudios para explorar las implicaciones

Este estudio se centró exclusivamente en la prednisona y el tejido muscular. Queda por determinar la efectividad basada en el tiempo de otros glucocorticoides sintéticos, como la dexametasona y la vamorolona (actualmente en ensayo para la distrofia muscular de Duchenne (NCT03439670)).

Otro ensayo clínico piloto con prednisona una vez por semana en formas de distrofia muscular que no son de Duchenne está en curso en la Universidad Northwestern (NCT04054375). Este ensayo está adaptando el momento de la ingesta del fármaco en función de los nuevos hallazgos informados aquí.

Se indicó a los pacientes que tomaran el fármaco por la noche después de su última comida (entre las 7 y las 9 de la noche) en un primer intento de imitar los hallazgos positivos encontrados en los ratones. «Los resultados del ensayo aún están pendientes y, con suerte, informarán nuestro refinamiento de los enfoques cronofarmacológicos para las distrofias musculares y otras afecciones», dice Quattrocelli.

Además de las diferentes características de los fármacos, varios tejidos tienen sus propios relojes internos. Por lo tanto, se necesitará más investigación para determinar si los efectos diurnos y nocturnos de la prednisona también se aplican al tratar afecciones que afectan otros tejidos de órganos. En particular, la mayoría de los usos de la prednisona están relacionados con el control de la inflamación, a menudo en condiciones inmunes en lugar de enfermedades musculares. Los estudios de la hora del día para el tratamiento de afecciones inmunitarias apenas han comenzado.

«Cada tejido de nuestro cuerpo tiene un reloj interno y este trabajo informa sobre el hecho de que podemos explotar el reloj interno del músculo para interactuar con la dosificación de medicamentos en un momento específico para aumentar los efectos positivos del medicamento sobre la energía y la función. Sin embargo, más se requieren estudios para traducir con precisión estos hallazgos a los humanos», dice Quattrocelli. «Además de la diferencia obvia de que los ratones son animales nocturnos mientras que los humanos son principalmente diurnos, debemos considerar muchos factores que inevitablemente afectarán la cronofarmacología en nuestra población. Por ejemplo, las personas tienen patrones mucho más complejos de comer, trabajar, jugar y dormir en comparación con los ratones. Todas estas diferencias necesitarían una mayor exploración para traducir el aprendizaje basado en ratones a la atención médica humana».