Dirigirse al metabolismo del hierro en las células del sistema inmunitario puede ofrecer un nuevo enfoque para tratar el lupus eritematoso sistémico (LES), la forma más común de la enfermedad autoinmune crónica, el lupus.
Un equipo multidisciplinario de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt descubrió que el bloqueo de un receptor de captación de hierro reduce la patología de la enfermedad y promueve la actividad de las células T reguladoras antiinflamatorias en un modelo de ratón con LES. Los hallazgos fueron publicados el 13 de enero en la revista ciencia inmunología.
El lupus, incluido el LES, ocurre cuando el sistema inmunitario ataca los propios tejidos sanos de una persona, causando dolor, inflamación y daño tisular. El lupus afecta más comúnmente la piel, las articulaciones, el cerebro, los pulmones, los riñones y los vasos sanguíneos. Alrededor de 1,5 millones de estadounidenses y 5 millones de personas en todo el mundo tienen una forma de lupus, según la Lupus Foundation of America.
Los tratamientos para el lupus tienen como objetivo controlar los síntomas, reducir el ataque del sistema inmunitario a los tejidos y proteger los órganos del daño. Solo se aprobó un agente biológico dirigido para tratar el LES, belimumab en 2011.
«Ha sido un verdadero desafío idear nuevas terapias para el lupus», dijo Jeffrey Rathmell, PhD, profesor de Patología, Microbiología e Inmunología y Catedrático Cornelius Vanderbilt de Inmunobiología. «La población de pacientes y la enfermedad son heterogéneas, lo que dificulta el diseño y la realización de ensayos clínicos».
El grupo de Rathmell ha tenido un interés de larga data en el lupus como parte de un esfuerzo más amplio para comprender los mecanismos de la autoinmunidad.
Cuando la becaria postdoctoral Kelsey Voss, PhD, comenzó a estudiar el metabolismo de las células T en el lupus, notó que el hierro parecía ser un «denominador común en muchos de los problemas de las células T», dijo. También estaba intrigada por el hallazgo de que las células T de pacientes con lupus tienen altos niveles de hierro, a pesar de que los pacientes a menudo están anémicos.
«No estaba claro por qué las células T tenían un alto contenido de hierro, o qué significaba eso», dijo Voss, primer autor del estudio. ciencia inmunología papel.
Para explorar el metabolismo del hierro de las células T en el lupus, Voss y Rathmell se basaron en la experiencia de otros investigadores de VUMC:
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Eric Skaar, PhD, y su equipo tienen experiencia en el estudio del hierro y otros metales;
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Amy Major, PhD, y su grupo proporcionaron un modelo de ratón de LES; y
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Michelle Ormseth, MD, MSCI y su equipo reclutaron pacientes con LES para obtener muestras de sangre.
Primero, Voss usó una pantalla de edición del genoma CRISPR para evaluar los genes que manejan el hierro en las células T. Ella identificó el receptor de transferrina, que importa hierro a las células, como crítico para las células T inflamatorias e inhibidor para las células T reguladoras antiinflamatorias.
Los investigadores encontraron que el receptor de transferrina se expresaba más en las células T de ratones propensos a LES y en las células T de pacientes con LES, lo que provocaba que las células acumularan demasiado hierro.
«Vemos muchas complicaciones derivadas de eso: las mitocondrias no funcionan correctamente y otras vías de señalización se alteran», dijo Voss.
Un anticuerpo que bloquea el receptor de transferrina redujo los niveles de hierro intracelular, inhibió la actividad de las células T inflamatorias y mejoró la actividad de las células T reguladoras. El tratamiento de ratones propensos a LES con el anticuerpo redujo la patología renal y hepática y aumentó la producción del factor antiinflamatorio IL-10.
«Fue realmente sorprendente y emocionante encontrar diferentes efectos del receptor de transferrina en diferentes tipos de células T», dijo Voss. «Si está tratando de atacar una enfermedad autoinmune al afectar la función de las células T, desea inhibir las células T inflamatorias pero no dañar las células T reguladoras. Eso es exactamente lo que hizo el objetivo del receptor de transferrina».
En las células T de pacientes con lupus, la expresión del receptor de transferrina se correlacionó con la gravedad de la enfermedad y el bloqueo del receptor in vitro mejoró la producción de IL-10.
Los investigadores están interesados en desarrollar anticuerpos contra el receptor de la transferrina que se unan específicamente a las células T, para evitar posibles efectos no deseados (el receptor de la transferrina interviene en la absorción de hierro en muchos tipos de células). También están interesados en estudiar los detalles de su inesperado descubrimiento de que el bloqueo del receptor de transferrina mejora la actividad de las células T reguladoras.
Skaar es profesor de Patología Ernest W. Goodpasture y director del Instituto Vanderbilt de Infecciones, Inmunología e Inflamación. Major, profesor asociado de Medicina, y Ormseth, profesor asistente de Medicina, son profesores de la División de Reumatología e Inmunología. Rathmell es el director del Centro Vanderbilt de Inmunobiología.
Otros autores del estudio incluyen a Allison Sewell, Evan Krystofiak, PhD, Katherine Gibson-Corley, DVM, PhD, Arissa Young, MD, Jacob Basham, MD, Ayaka Sugiura, PhD, Emily Arner, PhD, William Beavers, PhD, Dillon Kunkle , PhD, Megan Dickson, Gabriel Needle y W. Kimryn Rathmell, MD, PhD.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (becas DK105550, AI153167, DK101003, AI150701, CA253718) y el Premio al Innovador Distinguido William Paul de Lupus Research Alliance a Jeffrey Rathmell.
